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FGF15-FGFR4轴对Hippo信号通路的调控机制及生理意义探究

一、引言

1.1研究背景

成纤维细胞生长因子15（FibroblastGrowthFactor15，FGF15）是成纤维细胞生长因子家族的重要成员。在哺乳动物体内，FGF15主要由回肠细胞分泌，在胆汁酸代谢、能量稳态调节等生理过程中发挥关键作用。当胆汁酸进入肠道后，回肠细胞能够感知胆汁酸，尤其是鹅脱氧胆酸，并分泌FGF15。FGF15通过血液运输至肝脏，参与调控胆汁酸的合成与代谢。在胆汁酸合成过程中，FGF15负反馈抑制胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）的表达，从而减少胆汁酸的从头合成，维持胆汁酸池的稳态。与此同时，FGF15还能间接促进胆汁酸从肠道重吸收进入肝脏，减少其随粪便排出，保证胆汁酸的肠肝循环正常进行。在能量代谢方面，FGF15在肝脏中可抑制脂肪酸合成酶（FASN）和固醇调节元件结合蛋白（SREBP-1c），减少脂肪合成，同时促进脂肪酸氧化，改善胰岛素敏感性。相关动物研究表明，FGF15还可抑制食欲，减少能量摄入，这可能与其中枢神经系统的作用相关。

成纤维细胞生长因子受体4（FibroblastGrowthFactorReceptor4，FGFR4）是一种单次跨膜蛋白，属于FGFR家族成员。FGFR4包含一个胞外结构域（ECD）、一个跨膜结构域（TMD）和一个胞内酪氨酸激酶结构域（TKD）。其中，ECD由三个免疫球蛋白（Ig）样结构域（1-3）、酸性区域、FGF的肝素结合基序组成，负责与配体FGFs结合；TMD锚定细胞膜中的受体并促进其二聚化；在胞质中，FGFR4的近膜区域参与受体二聚化，而TKD是传递FGF相关信号所必需的。当FGFs与无活性单体FGFR4结合时，将触发FGFR4的构象变化，通过磷酸化FGFR4胞质尾部内的酪氨酸残基，导致胞质酪氨酸激酶的二聚化和活化，进而激活下游一系列信号通路，调控细胞的生存、增殖、侵袭和迁移等过程。FGF15主要通过与FGFR4特异性结合，激活下游信号传导，在胚胎发育、组织修复与再生以及多种疾病发生发展过程中扮演重要角色。在胚胎发育时期，FGF15-FGFR4信号轴参与调控细胞的增殖与分化，影响器官的形成与发育；在组织修复过程中，该信号通路被激活，促进细胞的增殖与迁移，加速受损组织的修复。

Hippo信号通路是一条在进化上高度保守的信号通路，最早在黑腹果蝇中被发现。在哺乳动物中，Hippo通路由多个关键成分组成，包括哺乳动物STE20样激酶1/2（MST1/2）、蛋白萨尔瓦多同源物1（SAV1）、MOBKL1A/B（MOB1A/B）、大肿瘤抑制因子1/2（LATS1/2）、Yes相关蛋白1（YAP）、含WW结构域的转录调节因子1（TAZ）以及转录增强相关结构域（TEAD）家族等。其核心是一个高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶级联反应，负调控转录共激活因子YAP和TAZ的表达和活性。当Hippo信号通路被激活时，MST1/2与SAV1形成复合物，磷酸化LATS1/2及其支架MOB1A/B，激活后的LATS1/2磷酸化YAP和TAZ，使YAP和TAZ与14-3-3蛋白结合，被滞留在细胞质中，无法进入细胞核与TEAD1-4相互作用，从而抑制相关基因的转录表达，发挥抑制细胞增殖、促进细胞凋亡、调控器官大小等生物学功能；而当Hippo信号通路失活时，YAP和TAZ去磷酸化，易位进入细胞核，与转录因子TEAD1-4结合，诱导一系列介导细胞增殖、抑制细胞凋亡和干细胞自我更新的基因表达，进而调控细胞的生长、增殖和分化等过程。Hippo信号通路在器官发育、组织稳态维持、再生修复以及肿瘤发生发展等过程中都起着至关重要的作用，其失调与多种人类疾病，如癌症、心血管疾病、神经系统疾病等密切相关。

FGF15-FGFR4信号轴与Hippo信号通路在生物进程中各自发挥着重要作用，且两者之间可能存在着密切的联系。已有研究表明，在肝脏中，FGF15通过其受体FGFR4活化Hippo信号通路，调节胆汁酸代谢，从而控制肝脏再生与尺寸大小。然而，FGF15-FGFR4具体如何调控Hippo信号通路，以及这种调控在其他组织器官和生理病理过程中的作用机制仍有待深入探究。对这一调控机制的深入研究，不仅有助于我们更全面地理解细胞信号传导网络和生物进程的调控机制，还可能为相关疾病的治疗提供新的靶点和策略。

1.2研究目的与意义

本研究旨在深入探究FGF15-FGFR4调控Hippo信号通路的具体分子机制，明确