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Claudin蛋白作为实体瘤治疗的新兴靶点

紧密连接是维持上皮组织屏障功能、极性结构及信号整合的关键分子基础，而Claudin（CLDN）蛋白家族作为紧密连接的核心跨膜成分，在维持细胞间通透性选择性与结构稳定方面发挥着基础性作用。近年来，大量肿瘤组织学与分子分析研究证实，CLDN蛋白家族成员在多种实体瘤中存在异常表达或亚细胞定位改变，其不仅参与肿瘤的发生发展，更凭借独特的分子特征，成为实体瘤精准治疗领域极具潜力的新兴靶点，为破解传统治疗瓶颈提供了新的方向。

一、Claudin蛋白的结构与生理功能

人类CLDN家族包含23个成员，所有成员均具有保守的膜结构，即四个α-螺旋跨膜结构域、两个细胞外环（ECL1和ECL2）以及胞质N末端和C末端尾部。其中，ECL1包含保守的甘氨酸-亮氨酸-色氨酸（GLW）基序和两个形成分子内二硫键的半胱氨酸残基，对结构稳定性和紧密连接组装至关重要，也是药物开发的主要靶点区域；ECL2则主要促进相邻细胞间的CLDN-CLDN相互作用，支撑紧密连接链的形成。此外，大多数CLDN具有C末端PDZ结合基序，可介导与闭锁小带蛋白1（ZO1）、ZO2等细胞内支架蛋白的相互作用，将CLDN锚定至肌动蛋白细胞骨架，同时作为信号整合平台参与细胞功能调控。

在生理状态下，CLDN蛋白根据功能可分为四类：第1类为自主屏障形成蛋白（如CLDN1、CLDN3等），可增强紧密连接完