四硫代钼酸铵对顺铂与铜伴侣蛋白Atox1相互作用的抑制机制探究.docxVIP

四硫代钼酸铵对顺铂与铜伴侣蛋白Atox1相互作用的抑制机制探究

一、引言

1.1研究背景

癌症作为全球范围内严重威胁人类健康的重大疾病，其治疗一直是医学领域的研究热点。顺铂作为一种经典的化疗药物，自被发现具有抗肿瘤活性以来，在癌症治疗中占据着举足轻重的地位。顺铂属于细胞周期非特异性抗肿瘤药，作用靶点主要为DNA。它能够跨膜转运进入肿瘤细胞，在细胞内低氯离子浓度环境下发生水化/活化，形成带正电的水合铂。随后，水合铂定向移动到细胞核，与DNA中鸟嘌呤核苷酸N-7位形成加合物，从而阻止DNA的转录和复制，激活一系列信号传导途径，使DNA合成受阻，最终导致肿瘤细胞死亡。凭借其显著的抗癌效果，顺铂广泛应用于多种实体瘤的治疗，如小细胞与非小细胞肺癌、转移性睾丸癌、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈部鳞癌等，对睾丸癌的治愈率更是超过95%，被誉为“癌症的青霉素”，并被列入世卫组织基本药物标准清单和中国国家基本药物目录。

然而，在临床应用中，顺铂面临着严峻的耐药问题。肿瘤细胞对顺铂的敏感性降低，导致治疗效果下降，这已成为化疗失败的主要原因之一。顺铂耐药性的产生机制极为复杂，涉及多个分子水平的改变。例如，肿瘤细胞内铂积累减少是重要的耐药机制之一，无论是铂的内流减少还是外排增加，都会造成铂类药物在细胞内积累量的降低。当跨膜转运相关蛋白表达异常时，会致使肿瘤细