2025年药物研发与生产管理手册.docx

2025年药物研发与生产管理手册

第1章药物发现与早期筛选

1.1先导化合物发现与结构修饰策略

利用分子对接软件（如AutoDockVina）对候选小分子与靶点蛋白的结合模式进行三维模拟，设定初始构象为与活性位点形成氢键的“锁”状结构，通过旋转侧链搜索最佳结合口袋的几何匹配度。接着，引入构象灵活性分析工具（如GROMACS或Schr?dingersNGLime），对柔性骨架进行能量最小化，重点优化疏水相互作用区域，确保药物分子能紧密包裹靶点蛋白的疏水口袋以稳定结合。

随后，应用分子动力学模拟（MD）在100ns的时间尺度内观察结合稳定性，记录关键残基的构象变化，筛