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新药研发与临床试验管理手册

第1章新药研发与注册管理

1.1药物发现与候选药物筛选

药物发现阶段的核心是利用高通量筛选（HTS）和基于靶点的理性设计技术，从海量的化合物库中锁定具有特定生物活性的先导化合物。以乳腺癌靶向药物为例，研究人员通过基因测序分析肿瘤细胞突变谱，筛选出对HER2受体有强效结合活性的分子片段，利用计算机模拟预测其结合亲和力，最终筛选出200万个化合物，其中约10万个具有初步活性，经过生物活性的确证实验（BCE），确认其能特异性阻断肿瘤细胞增殖。候选药物筛选后的关键步骤是进行体外药效学评价，包括细胞毒性实验、细胞增殖抑制率测定及细胞周期分布分析。例如，在筛选出的10万个化合物中，筛选出500个化合物在MCF-7乳腺癌细胞中抑制率超过90%，并通过IC50值计算得出其有效浓度在0.1至10微摩尔/升之间，排除了对正常细胞毒性过大的药物候选。

为了进一步优化药物的药代动力学特性，需进行细胞培养实验以评估药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）参数。通过建立人源化细胞系，研究人员发现化合物A在肝细胞中代谢速率较慢，半衰期约为4.5小时，且能部分通过血脑屏障，这一数据为后续动物模型选择提供了关键依据，排除了半衰期短于2小时的候选药物。在动物模型验证阶段，需进行体内药效学实验以确证体内抗肿瘤效果及安全性。