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2025年生物制药研发与生产质量控制手册

第1章研发阶段质量控制

1.1药物发现阶段的质量风险评估

在药物发现阶段，首要任务是建立基于概率的筛选策略，通过计算药物发现概率（DrugDiscoveryProbability）来量化候选分子的潜力。例如，利用分子对接软件预测结合亲和力，若结合能下降超过2.0kcal/mol，则该分子被排除；同时结合PDB数据库中的已知靶点结构，若靶点存在已知疾病谱系且无已知抑制剂，则提升发现概率至0.8以上，进入下一轮评估。针对高潜力分子，必须执行严格的“结构-功能”关联分析，通过比对同源蛋白序列（如利用BLAST算法）确认靶点功能的保守性，若比对得分低于0.6则视为功能不确定性，需重新设计实验验证；同时评估靶点表达水平，若基因表达量低于1000拷贝/细胞，则无法进行后续研究，必须剔除。

在筛选早期候选药物时，需引入“合成可行性”与“供应链安全性”双重评估，通过计算合成路径的原子利用率（AtomEconomy）判断合成路线的经济性，若原子利用率低于60%则不予采纳；同时检查关键原材料（如抗体片段或细胞株）的供应商资质，若供应商无GMP认证记录，则直接终止该候选药物的评估流程。对于已筛选出的高优分子，需进行“毒性-效力”平衡分析，通过体外细胞毒性实验（如CCK-8或MTT法）测定IC