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蛋白质折叠的全原子非连续分子动力学模拟

蛋白质折叠研究背景

蛋白质作为自然界中最重要的生物分子之一，其功能的正常发挥依赖于正确折叠成特定的三维平衡结构，即天然态。然而，蛋白质折叠过程极为复杂，受到多种因素影响，错误折叠可能导致严重的生物后果，如蛋白质聚集引发的神经退行性疾病等。深入理解蛋白质折叠机制，对于揭示生命过程本质、疾病发病机理以及药物研发等都具有关键意义。实验手段在研究蛋白质折叠与聚集方面发挥着重要作用，但由于蛋白质折叠时肽段或蛋白质的构象变化迅速，且与溶剂效应耦合，通过实验数据理解聚集体结构性质面临诸多挑战。随着计算能力的革命性发展，分子模拟成为研究蛋白质折叠的重要补充手段，能够在原子尺度上详细探究蛋白质折叠过程，弥补实验研究的不足。

分子动力学模拟方法概述

在分子模拟领域，主要有蒙特卡罗（MonteCarlo,MC）和分子动力学（MolecularDynamics,MD）两种方法。MC方法对于模拟具有多个耦合自由度的系统较为有用，模拟过程中原子随机移动，根据玻尔兹曼因子决定移动是否被接受。该方法速度较快，但在模拟致密系统或复杂大型分子结构时，分子运动的模拟存在困难。经典MD方法通过求解牛顿运动方程来模拟原子的物理运动，在每个时间步长计算原子间的成对力以确定原子所受合力和加速度，进而计算原子下一时刻的位置和速度。然而，为避免数据溢出，时间步长需设置得非常小（