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JAK3激酶抑制剂的理性设计、精准合成与高效筛选策略研究

一、绪论

1.1JAK3激酶概述

JAK3激酶，全称Janus激酶3，属于非受体酪氨酸激酶家族，在细胞信号传导过程中扮演关键角色。其结构由约1100个氨基酸残基构成，从N端到C端可分为四个主要结构域：FERM结构域、SH2结构域、假激酶结构域（Pseudokinase）和激酶结构域（Kinase）。FERM结构域呈现出由F1、F2和F3亚结构组成的三叶草结构，主要负责与细胞因子受体的胞内Box1部分相结合，为JAK3激酶定位到细胞因子受体提供基础。SH2结构域紧挨着FERM结构域，它与FERM结构域协同作用，为细胞因子受体的胞内Box2提供结合位点，进一步稳定JAK3激酶与细胞因子受体的相互作用。假激酶结构域虽然在结构上类似激酶结构域，但并不具备激酶的催化活性，以往它被视为自抑制结构域，不过越来越多的研究表明，它在细胞因子受体/JAK复合物二聚化过程中起到关键的调节作用，能够影响JAK3激酶活性的开启与关闭。激酶结构域位于C端，是JAK3激酶发挥催化活性的核心区域，主要负责细胞因子的磷酸化以及下游分子STAT的磷酸化，进而启动一系列的细胞内信号传导过程。

在信号通路方面，JAK3主要参与JAK-STAT信号通路。当细胞因子