组合化学高通量筛选与合理药物设计结合的经典范例索拉非尼的发现专家讲座.pptVIP

12majorisoforms:B-RafC-RaforRaf1EGFRVEGFRRasRafMEKERKVoieMAPKVEGFSer/ThrKinasePDGFRPDGF最初药品靶点:Raf激酶EGF组合化学高通量筛选与合理药物设计结合的经典范例索拉非尼的发现专家讲座第1页

expressionofupstreamgrowthfactoror/andtheirRTKsrenalcellcarcinoma(RCC)50%hepatocellularcarcinoma(HCC)100%组合化学高通量筛选与合理药物设计结合的经典范例索拉非尼的发现专家讲座第2页

索拉非尼发觉1995年，Bayer企业和Onyx企业合作，开始Raf-1激酶抑制剂发觉。经过00个化合物高通量筛选（HTS)，发觉一个活性微弱3-噻吩基脲（1)。组合化学高通量筛选与合理药物设计结合的经典范例索拉非尼的发现专家讲座第3页

索拉非尼发觉系统变换取代基和环系统（传统药品化学方法)，结果发觉3-噻吩基脲（1)苯环对位引入一个甲基，能够提升活性10倍。组合化学高通量筛选与合理药物设计结合的经典范例索拉非尼的发现专家讲座第4页

索拉非尼发觉继续传统药品化学研究，未发觉IC50低于1μM化合物。于是，利用组合化学平行合成技术，基于先导化合物（1)，设计