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教学案例：基于肿瘤抑制蛋白p53泛素降解途径的抗肿瘤药物

基于肿瘤抑制蛋白p53泛素降解途径的抗肿瘤药物2

基因组守护者p53蛋白p53由TP53基因编码，是最早发现的肿瘤抑制基因所编码的蛋白之一。p53蛋白能调节细胞，促使细胞出现凋亡或细胞衰老（cellsenescence）等现象，从而避免细胞癌变发生。p53蛋白能保持基因组的稳定性，避免或减少突变的发生。因此被称为基因组守护者。p53DNAp53蛋白与DNA结合，调控基因表达

蛋白质的泛素降解途径v在泛素激活酶(E1)、泛素载体蛋白(E2)和泛素-蛋白连接酶(E3)的共同作用下，泛肽C-端羧基与底物蛋白中赖氨酸残基?-氨基形成异肽键，后续泛肽以类似方式连接成串，完成对底物蛋白的多泛肽化标记，形成多泛肽化蛋白，并最终被26S蛋白酶体降解。4

MDM2是p53的泛素-蛋白连接酶(E3)vMDM2蛋白是p53蛋白的泛素-蛋白连接酶(E3)，能促进p53蛋白的选择性降解，并抑制p53对下游基因的转录。MDM25

以MDM2-p53为靶点设计开发的抗肿瘤药物qp53蛋白被降解，活性降低，抑癌作用减弱。因此，p53蛋白的失活与多种肿瘤的发生相关。q以MDM2-p53为靶点，设计针对MDM2蛋白的小分子抑制剂。qIdasanutlin（RG7388）是罗氏开发的全球首个强效口服MDM2蛋白抑制剂。Idasanutli