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国家自然科学基金申请书本

心肌缺血再灌注损伤（myocardialischemia-reperfusioninjury,MIRI）是急性心肌梗死临床救治中最棘手的难题之一。当阻塞的冠状动脉被重新开通、缺血心肌恢复血流灌注时，本应挽救濒危心肌，却反而引发细胞内钙超载、活性氧（ROS）爆发、炎症级联反应和线粒体功能障碍，使心肌细胞发生继发性死亡，最终扩大梗死面积，削弱心脏收缩功能，增加心力衰竭和恶性心律失常的风险。数十年来，针对MIRI的临床策略主要集中于改善血流恢复方式、使用抗氧化剂和钙拮抗剂，但这些措施均未能显著降低患者死亡率，其根本原因在于对再灌注阶段心肌细胞损伤的内在调控网络认识不足。因此，寻找再灌注窗口期内决定心肌细胞存亡的关键分子开关，并阐明其上下游信号机制，具有重要的理论价值与临床转化前景。

我们前期基于对MIRI模型的转录组和表观转录组整合分析，发现一个值得关注的现象：在体外培养的心肌细胞中缺氧6小时再复氧4小时，甲基转移酶METTL3的蛋白水平显著升高，而线粒体自噬受体FUNDC1的mRNA和蛋白水平则显著下降；RNA沉淀实验显示，FUNDC1转录本上存在多个保守的m6A基序。进一步通过在线数据库RMDisease和RMVar预测，FUNDC1mRNA的3UTR区第1421位腺苷酸（A1421）很可能发生m6A修饰，且该位点在人和小鼠中高度保守。同时，我们选用