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生物钟紊乱与代谢疾病的关系研究综述

昼夜节律是生物在长期进化过程中形成的约24小时的周期性生理、行为和分子节律，由中枢生物钟和外周生物钟共同调控。中枢生物钟位于下丘脑视交叉上核（SCN），主要接收外界光信号输入，通过神经、体液通路同步外周组织的生物钟；外周生物钟分布于肝脏、脂肪、胰腺、骨骼肌等代谢相关器官，独立调控组织特异性的节律性基因表达，维持能量摄取、储存、消耗的动态平衡。当外界环境因素（如轮班工作、夜间光照、高能量饮食）或内源性节律基因突变打破生物钟稳态时，会引发生物钟紊乱，进一步干扰全身代谢调控网络，增加肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、心血管疾病等代谢相关疾病的发病风险。

生物钟调控代谢的分子机制

生物钟的核心分子环路由转录-翻译负反馈环构成：激活因子CLOCK和BMAL1形成异二聚体，结合靶基因启动子区域的E-box元件，驱动周期基因（Per1/2/3）、隐色素基因（Cry1/2）以及代谢相关靶基因的表达；累积的PER和CRY蛋白在细胞质中磷酸化后入核，抑制CLOCK/BMAL1的转录活性，形成负反馈循环，完成约24小时的节律周期。此外，核受体REV-ERBα/β和RORα/γ组成的次级环路通过调控BMAL1的节律性表达，进一步稳定核心环路的振荡。

核心生物钟基因直接或间接调控约43%的蛋白编码基因的节律性表达，其中超过一半的代谢相关酶、转运蛋白和信号