3-第三章--药物设计的基本原理和方法.pptVIP

二、先导化合物的优化先导化合物的优化（LeadOptimization)的目的是针对先导化合物存在的一些缺陷，进行合理的结构修饰，使其具有更理想的理化性质，或者具更良好的药物动力学性质，或者提高了生物利用度，或者选择性强而毒副作用减弱，最终获得有价值的新药。1.烷基链或环的结构改造同系物药物设计中可以采用烃链的同系化原理，通过对同系物增加或减少饱和碳原子数，改变分子的大小来优化先导化合物。对单烷基，同系物设计方法是:R－X→R－CH2－X→R－CH2－CH2－X等等。对环烷烃化合物，同系物的设计方法是:插烯原理对烷基链作局部的结构改造另一个方法是减少双键或引入双键，称为插烯原理（vinylogues)，往往可以得到活性相似的结构。当含双键的母体化合物表达为：A－E1＝E2，双键E1＝E2与A原子相连。插烯后的化合物表达为：A－B1＝B2－E1＝E2环结构的变换药物结构中往往含有环系，对其进行结构修饰的方法很多。比如将环消除，环的缩小或扩大，开环或闭环等等。（1)环的分裂变换。对于结构复杂，环系较多的先导物进行优化时，往往是分析药效团，逐渐进行结构简化。把环状分子开环或把链状化合物变成环状物。将先导物的不同环系分别剖裂，是一种常用的方法。（2)开环和闭环。这种修饰方法在是依据分子的相似性，设计开环和闭环的