藥物毒理及安全藥理試驗服務平台建置.ppt

* * * * * * * * * * * 胎鼠腎于擴張 胎鼠多餘第14對肋骨 分項計畫B * -藥物代謝、藥物動力學及藥物毒性動力學分析平台 B1.藥物代謝試驗平台 B2.藥物動力學試驗平台 B3. 藥物毒性動力學試驗平台 B.1 藥物代謝試驗平台 B.1.1體外酵素誘導與抑制之分析 目的 －以肝代謝酵素 Cytochrom P450 進行體外之藥物酵素誘導與抑制測試 試驗方法 －製備不同濃度藥物 －加入酵素與substrate，一同培養 －利用螢光分析儀，檢測產物之螢光強度 －以酵素活性（產物的量）評估藥物對代謝酵素活性的影響 服務項目 藥物之體外酵素（Cytochrom P450: CYP3A4, CYP2D6 …等）誘導與抑制之分析 B. 藥物代謝、藥物動力學及藥物毒性動力學分析平台 * B.1 藥物代謝試驗平台 B.1.2 藥物與血漿蛋白結合率測試 試驗方法 －製備含不同濃度藥物的血漿檢品: in vitro：空白血漿檢品加入不同濃度藥物，於體外培養，使藥物與血 漿蛋白結合 In vivo：於特定時間點採集經投藥後的血漿檢品 －以超過濾法 (ultrafiltration) 過濾血漿 －由不含蛋白質濾液之藥物濃度估算藥物與血漿蛋白結合率。 服務項目 藥物與血漿蛋白結合率測試 B. 藥物代謝、藥物動力學及藥物毒性動力學分析平台 * B.2 藥物動力學試驗平台 B.2.1 不同投予途徑的藥物動力學試驗 試驗方法 －單次投藥 (protein drug or acetaminophen) －投藥前及投藥後後預定時間點（約十個）採血 －以 確效過的 ELISA or HPLC偵測血漿中藥物濃度 －以藥物濃度對應時間，計算出藥物動力參數，如 ：最大血中藥物 濃度(Cmax)、藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)、清除率(CL)、 藥物分佈體積(V)與藥物半衰期(t1/2) 服務項目 大鼠單一劑量藥物毒性動力學試驗 (靜脈注射、口服) 犬重覆劑量藥物毒性動力學試驗(靜脈注射、口服) B. 藥物代謝、藥物動力學及藥物毒性動力學分析平台 * 藥物血中濃度 B.3 藥物毒性動力學試驗平台 B.3.1 單一劑量藥物毒性動力學試驗 試驗方法 －單次投藥(protein drug or acetaminophen，高、中、低不同劑量) －每組動物中之ㄧ半進行毒性反應觀察，觀察時間為72小時 －另一半動物於投藥前及投藥後預定時間點（約十個）採血 －以確效過的 ELISA or HPLC 偵測血漿中藥物濃度 －以藥物濃度對應時間，計算相關藥物動力學常數 －對應另一半動物所表現出的毒性反應，提供血中藥物濃度與 毒性反應的關係 服務項目 大鼠單一劑量藥物毒性動力學試驗（靜脈注射、口服) 犬單一劑量藥物毒性動力學試驗(靜脈注射、口服) B. 藥物代謝、藥物動力學及藥物毒性動力學分析平台 * B.3 藥物毒性動力學試驗平台 B.3.2 重覆劑量藥物毒性動力學試驗 試驗方法 －連續投藥 (protein drug or acetaminophen，高、中、低不同劑量， 每天1次，連續5天) －第一及最後一天於投藥前及投藥後預定時間點（約十個）採血 －以確效過的 ELISA or HPLC偵測血漿中藥物濃度 －以藥物濃度對應時間，計算相關藥物動力學常數 如：藥物半衰期(t1/2)及藥物濃度-時間曲線下面積(AUC) －比較第一及最後一天藥物動力學常數（參考動物所表現出的毒性 反應），提供血中藥物濃度與重覆劑量藥物毒性反應的關係 服務項目 大鼠重覆劑量藥物毒性動力學試驗 (靜脈注射、口服) 犬重覆劑量藥物毒性動力學試驗(靜脈注射、口服) B. 藥物代謝、藥物動力學及藥物毒性動力學分析平台 * -囓齒類動物安全藥理試驗技術平台 C.1 中樞神經系統安全藥理評估方法建立 C.2 心血管系統安全藥理評估方法建立 C.3 呼吸系統安全藥理評估方法建立 分項計畫C * C.囓齒類動物安全藥理試驗技術平台 目的： －評估給藥後動物的運動功能、行為改變、協調功能、感覺/運動反射 和體溫變化。 試驗方法： －動物品種/品系︰大鼠/ Sprague-Dawley －評估時間點：給藥前, estimated time of peak effect, 給藥後24小時 －依Functional observation battery (FOB)評估動物體重、體溫、 前後腳抓力、籠邊觀察項目、Hand-held observations、 Open-field observations 服務項目： 大鼠中樞神經系統安全藥理評估 C.1 中樞