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第六篇 抗病原微生物药物药理 内蒙古医学院药学院 常福厚 第三十五章 喹诺酮类、磺胺类与其它合成抗菌药物 第一节 喹诺酮类 一、概述 喹诺酮类(quinolones)为人工合成抗菌药，最早应用的如萘啶酸(nalidixic acid)和吡哌酸(pipemidic acid)，仅用于泌尿道和肠道感染，因疗效差、耐药性发展迅速，应用日趋减少。 80年代合成的4-氟喹诺酮类如环丙沙星、氧氟沙星等由于具有广谱，口服有效，副作用较少，耐药性还未大量产生等优点，发展迅速，临床广为使用，代表了特别重要的治疗进展。 【化学结构】 含氟的喹诺酮类通称为氟喹诺酮类(fluoroquinolones)，其化学结构如表35-4。 【抗菌作用机制】 喹诺酮类药物的靶酶为细菌的DNA回旋酶(gyrase)及拓扑异构酶Ⅳ。对大多数革兰氏阴性细菌，DNA回旋酶是喹诺酮类药物作用的主要靶酶，而对大多数革兰氏阳性细菌，喹诺酮类药物主要抑制细菌的拓扑异构酶（topoisomease) Ⅳ。 拓扑异构酶Ⅳ为解链酶，可在DNA复制时将缠绕的子代染色体释放。 细菌的DNA在复制时必须将其双螺旋结构解旋以进行复制和转录。解旋可导致正股超螺旋状DNA在断口前面的形成。 DNA回旋酶可使其变为负股超螺旋。 【抗菌作用机制】 DNA回旋酶具有水解ATP和使双链DNA断裂及重新连接的活性，并催化双链DNA形成双螺旋，对DNA的复制、转录、整合及表达具有十分重要的作用。 大肠杆菌DNA回旋酶由A、B两个亚单位构成，A亚单位负责切割正超螺旋的一条单链(后链)，接着B亚单位使DNA的前链后移，A亚单位再封闭断口。 喹诺酮类药物抑制DNA回旋酶的A亚单位的切割及封口活性，同时也阻断拓扑异构酶Ⅳ的解旋活性，阻碍细菌DNA合成而导致细菌死亡而呈杀菌作用。 【抗菌作用机制】 哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而是含有概念及机制上相似的Ⅱ型DNA拓朴异构酶(topisomease) Ⅱ ，喹诺酮仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌选择性高，不良反应少。 【耐药性】 随着氟喹诺酮类药物广泛应用，已出现细菌耐药性，A亚单位多肽编码基因的突变可能为产生耐药性的原因。细菌对本类药与其他抗菌药物之间无交叉耐药性。但本类药物间存在交叉耐药性。 【氟喹诺酮类共性】 1抗菌谱广 尤其对革兰氏阴性杆菌，包括铜绿假单孢菌在内有强大杀菌作用，对金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌作用。某些品种对结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌也有作用。 2．口服吸收良好，体内分布广。血浆蛋白结合率低，血浆t1/2相对较长。部分以原形经肾排出，尿药浓度高，部分经由肝代谢。 【氟喹诺酮类共性】 3．不良反应少，耐受良好。常见恶心、呕吐、食欲减退、皮疹、头痛、眩晕。偶有抽搐等精神症状，停药可消退。所有氟喹诺酮类由于在末成年动物可引起关节病，在儿童中引起关节痛及肿胀，故不应用于青春期前儿童或妊娠妇女。 4适用于敏感病原菌所致泌尿道感染、前列腺炎，淋病、呼吸道感染，革兰氏阴性杆菌所致各种感染及骨、关节、软组织感染。 二、各种常用喹诺酮类 第一代萘啶酸仅对大多数肠杆菌科细菌具抗菌作用，第二代吡哌酸虽对肠杆菌科作用增强，尚有较弱的抗绿脓杆菌作用，但对革兰氏阳性细菌作用较差。氟喹诺酮类为第三代，其抗菌谱广，应用药物也较多。 临床常用的喹诺酮类药: 诺氟沙星 norfloxacin(氟哌酸) 为第一个氟喹诺酮类药。口服吸收约35%~45%，食物并不影响口服吸收率，而可能延迟达峰时间，同服抗酸药能降低其生物利用度。血浆蛋白结合率为14%，血浆t1/2为3~4h，吸收后约30%以原形经肾排泄。其抗菌谱广，抗菌作用强。体外试验对大肠杆菌和各种沙门菌、志贺菌、肠杆菌属、弯曲菌和奈瑟菌极为有效。对一些细胞内细菌如衣原体、支原体、军团菌、布鲁杆菌和分枝杆菌亦有抑制作用，但临床试验作用有限。大多数厌氧菌对其耐药。诺氟沙星主要用于胃肠道、泌尿道感染。 培氟沙星 pefloxcin(甲氟哌酸) 口服吸收好，生物利用度为90%~100%，血药浓度高而特久。 t1/2可达10~11h，体内分布广泛，还可通过炎症脑膜进入脑脊液，主要在肝中代谢。抗菌谱与诺氟沙星相似，和环丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星一样，对葡萄球菌包括甲氧西林耐药株亦有较好活性。 氧氟沙星 ofloxacin(氟嗪酸) 口服吸收快而完全，血药浓度高而持久，痰中浓度高，胆汁中浓度约为血药浓度的7倍左右，在腹水中浓度和培氟沙星一样接近血清水平。主要通过肾排泄， t1/2约5~7h。抗菌作用强，不良反应少而轻微。氧氟沙星的左旋异构体活性更强，不良反应更小。 环丙沙星 ciprorloxacin 口服生物利用度为38%~60