第三章化学制药生产工艺条件的探索.ppt

第三章 合成药物工艺研究 第一节 影响化学反应及产品质量的工艺条件 第二节 通过实验室小试探索工艺条件 第三节 中试放大研究工艺条件 第四节 药品生产中工艺条件的确定 第五节 生产工艺规程和岗位操作法 第一节 影响化学反应及产品质量的工艺条件 探讨药物工艺研究中的实践及其有关理论，需要研究反应物分子到生成物分子的变革及其过程。 反应过程的内因（物质的性能） 反应过程的外因（反应条件） 合成药物工艺研究需要探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性。只有对化学反应的内因和外因，以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来考虑，才有可能获得最佳的工艺。 一、 反应物的配料比与浓度 基元反应 凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。 非基元反应 凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。 对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应物浓度的乘积成正比。如伯卤代烃的水解： 1、化学反应过程 化学反应按其过程，可分为： 简单反应—由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。 复杂反应—两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。 质量作用定律 当温度不变时，反应当瞬间反应速度与直接参与反应当物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。 2、反应机理 （1）单分子反应 在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。 热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构。 二、加料次序 对热效应较小、无特殊副反应的反应，加料次序对收率的影响不大。 热效应较大同时也可能发生副反应的反应，加料次序往往直接影响收率的高低。 三、反应时间与终点控制 GMP规定原料药的生产工艺对合成终点有两类控制：时间控制、反应终点控制。 适宜反应时间：主要取决于反应过程化学变化的完成情况，或者说反应是否已达到终点。 反应终点的控制：主要测定反应系统中是否尚有未反应的原料存在或其残存量是否达到一定的限度。 Q7A（原料药的优良制造规范指南） 规定“如果工艺规程规定有时限，应当遵守，以保证中间体或原料药的质量”。时间上的任何偏差都应当记录并解释原因。 反应终点控制的方法 以反应物或生成物的物理性质判断反应终点? 根据反应现象，若反应物或产物的物理性质发生明显变化，可以此作为反应终点监控的依据，判断反应终点。如密度、溶解度、结晶形态。 如催化氢化反应一般以吸氢量来控制反应终点,当氢气吸收达到理论量时,氢气压强不再下降或下降速度很慢,即表示反应已达到终点。 注意： 问：实际原料药制备过程中，对反应终点的控制，有时不单以反应时间来控制，也用到 TLC 、 HPLC 等在控制。如果两样都在同时运用，申报资料时用哪种方式来表述？　　 　　答：由于有机化学反应一般难以定量进行，为尽量提高反应原料的转化率、降低副反应的发生，选择合适的反应终止时间非常重要。 一般在研究中，常常采用 TLC 、 HPLC 等方法来监控反应进程，并根据监控情况选择合适的时间终止反应。通过上述研究，会发现一些反应在反应条件得到较好控制后，其反应进程与时间相关性较好，则可直接依据时间控制反应终点，而不再采用 TLC 、 HPLC 等方法来监控，可以减少一些工作量。 如果单用反应时间控制反应终点，需要说明反应时间确定的依据；对于单用 TLC 、 HPLC 或者 TLC 、 HPLC 与反应时间同时运用控制反应终点的情况，在申报资料中按照实际情况表述即可。　　 四、反应温度和压强 1、反应温度 （1）温度对反应速率的影响 范特霍夫近似规则 如果不需要精确的数据或数据不全，可用范特霍夫规则大略估计出温度对反应速率的影响。 温度T对k的影晌： Ｔ稍有变化，k有较大变化，尤其Ｅa较大时其变化更明显。（１）升高温度更有利于Ｅa较大的反应进行；（２）一个反应在低温时速率随温度变化比在高温时显著得多。 如由实验测得某一反应在一系列不同温度时的k值，以lgk对1/T作图，可得一直线，直线的斜率为－Ｅa/(2.303R)，在纵坐标的截距为lgA，利用直线的斜率，可求反应的Ｅa。 2、压强 由于压强对固体和液体几乎无影响，因此，对无气体参加的反应，压强对化学反应速率的影响可忽略不计。 对于有气体参加的反应，其他条件不变时，改变压强，对化