药学第16章蛋白质的生物合成.ppt

* * * * * * * * （一）多肽链（一级结构）的修饰 1、多肽链N端的修饰 2、多肽链的水解修饰 3、个别氨基酸的修饰 鸦片促黑皮质素原(POMC)的水解修饰 N C 信号肽 PMOC KR KR 103肽 ( ？) ACTH ?-LT ?-MSH ?-MSH Endophin （二）多肽链的折叠 新生肽链的折叠在肽链合成中、合成后完成，新生肽链N端在核蛋白体上一出现，肽链的折叠即开始。可能随着序列的不断延伸肽链逐步折叠，产生正确的二级结构、模序、结构域到形成完整空间构象。 一般认为，多肽链自身氨基酸顺序储存着蛋白质折叠的信息，即一级结构是空间构象的基础。 细胞中大多数天然蛋白质折叠都不是自动完成，而需要其他酶、蛋白辅助。 几种有促进蛋白折叠功能的大分子 1. 分子伴侣 (molecular chaperon) 2. 蛋白二硫键异构酶 (protein disulfide isomerase, PDI) 3. 肽-脯氨酰顺反异构酶 (peptide prolyl cis-trans isomerase, PPI) 1. 热休克蛋白(heat shock protein, HSP) HSP70、HSP40和GreE族 2. 伴侣素(chaperonins) GroEL和GroES家族 分子伴侣 分子伴侣是细胞一类保守蛋白质，可识别肽链的非天然构象，促进各功能域和整体蛋白质的正确折叠。 热休克蛋白促进蛋白质折叠的基本作用—— 结合保护待折叠多肽片段，再释放该片段进行折叠。形成HSP70和多肽片段依次结合、解离的循环。 HSP40结合待折叠多肽片段 HSP70-ATP复合物 HSP40- HSP70-ADP-多肽复合物 ATP水解 GrpE ATP ADP 复合物解离，释出多肽链片段进行正确折叠 伴侣素GroEL/GroES系统促进蛋白质折叠过程 伴侣素的主要作用—— 为非自发性折叠蛋白质提供能折叠形成天然空间构象的微环境。 蛋白二硫键异构酶 多肽链内或肽链之间二硫键的正确形成对稳定分泌蛋白、膜蛋白等的天然构象十分重要，这一过程主要在细胞内质网进行。 二硫键异构酶在内质网腔活性很高，可在较大区段肽链中催化错配二硫键断裂并形成正确二硫键连接，最终使蛋白质形成热力学最稳定的天然构象。 肽-脯氨酰顺反异构酶 多肽链中肽酰-脯氨酸间形成的肽键有顺反两种异构体，空间构象明显差别。 肽酰-脯氨酰顺反异构酶可促进上述顺反两种异构体之间的转换。 肽酰-脯氨酰顺反异构酶是蛋白质三维构象形成的限速酶，在肽链合成需形成顺式构型时，可使多肽在各脯氨酸弯折处形成准确折叠。 （三）空间结构（高级结构）的修饰 1、亚基聚合 2、辅基连接 3、疏水脂链的共价连接 蛋白质合成后需要经过复杂机制，定向输送到最终发挥生物功能的细胞靶部位，这一过程称为蛋白质的靶向输送。 （四）蛋白质合成后的靶向输送 ?蛋白质的靶向输送(protein targeting) 所有靶向输送的蛋白质结构中存在分选信号，主要为N末端特异氨基酸序列，可引导蛋白质转移到细胞的适当靶部位，这一序列称为信号序列 。 ? 信号序列(signal sequence) 靶向输送蛋白 信号序列或成分 分泌蛋白 信号肽 内质网腔蛋白 信号肽，C端-Lys-Asp-Glu-Leu-COO-(KDEL序列) 线粒体蛋白 N端靶向序列（20～35氨基酸残基） 核蛋白 核定位序列（-Pro-Pro-Lys-Lys-Lys-Arg-Lys-Val-，SV40 T抗原） 过氧化体蛋白 -Ser-Lys-Leu-（PST序列） 溶酶体蛋白 Man-6-P（甘露糖-6-磷酸） 靶向输送蛋白的信号序列或成分 1、分泌蛋白的靶向输送 真核细胞分泌蛋白等前体合成后靶向输送过程首先要进入内质网。 信号肽(signal peptide) 各种新生分泌蛋白的N端有保守的氨基酸序列称信号肽。 信号肽的一级结构 信号肽引导真核分泌蛋白进入内质网 目 录 2、线粒体蛋白的靶向输送 目 录 3、细胞核蛋白的靶向输送 目 录 药物对遗传信息传递过程的影响 第 三 节 影响遗传信息传递过程的药物种类： 干扰核苷酸合成的药物 ①抗叶酸代谢物，如甲氨蝶呤等影响一 碳单位的合成。 ②嘧啶、嘌呤类似物，如6-MP、5-FU 影响核酸合成的药物，如烷化剂导致嘌呤脱落，抗生素类有丝裂霉素、放线菌素D等破坏DNA的结构，利福霉素和利福平抑制细菌RNA聚合酶。 影响蛋白质生物合成的药物。 蛋白质生物合成是很多天然抗生素和某些毒素的作用靶点。它们就是通过阻断真核、原核生物蛋白质翻译体系某组分功能，干扰和抑制蛋白质生物合成过程而起作用的。 可针对蛋白质生物合