抗菌药物新药研发进展概述.pptVIP

* * * * * 已分别于2001 年与2002 年上市, * * 但仍然对产ESBLs 和AmpC 酶细菌没有抗菌效果，对肠球菌和铜绿假单胞菌抗菌作用弱，对厌氧菌的抗菌效果不确定。本品已完成Ⅲ期临床研究 * * 但对铜绿假单胞菌、不动杆菌和肠球菌活性较弱。对β- 内酰胺酶的诱导作用弱。 * 替加环素的成功开发，药物研发机构积极开展结构修饰以获得更强抗菌效果的药物。 * 万古霉素敏感性下降的金黄色葡萄球菌分为3种: 万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(VRSA)、万古霉素中介敏感金黄色葡萄球菌(VISA)、万古霉素异质性耐药金黄色葡萄球菌(hetero-VRSA,hVRSA)。 达托霉素 ( Daptomycin ) 是由Lilly（礼来）公司最初研究，Ｃｕｂｉｓｔ制药公司开发的一环脂肽类抗生素。因应病人对新型耐药抗生素的迫切需求，2003年底，美国食品与药物管理局（ＦＤＡ）经过快速审理程序批准注射用 达托霉素 ( Daptomycin )（商品名cubicin）用于治疗由一些革兰氏阳性敏感菌株引起的并发性皮肤及皮肤结构感染，如脓肿、手术切口感染和皮肤溃疡。达托霉素 的作用机制与其他抗生素不同，它通过扰乱细胞膜对氨基酸的转运，从而阻碍细菌细胞壁肽聚糖的生物合成，改变细胞质膜的性质；另外，它还能通过破坏细菌的细胞膜，使其内容物外泄而达到杀菌的目的,因此细菌对达托霉素产生耐药性可能会比较困难。临床上主要用于革兰阳性菌皮肤感染、血流感染与右侧心内膜炎，常见的不良反应有胃肠道功能紊乱、注射部位反应、发热、头痛、失眠、眩晕、皮疹和血磷酸肌酸激酶上升等。本品对肺表面活性物质不稳定，不适于肺部感染治疗 * * 泊沙康唑对大多数真菌的活性强于氟康唑、伊曲康唑和酮康唑。泊沙康唑对曲霉菌的活性与两性霉素B 相当，优于氟康唑和酮康唑；对两性霉素B 耐药曲霉菌的活性优于伊曲康唑。但对光滑念珠菌、克柔念珠菌及耐氟康唑和伊曲康唑的念珠菌作用较差。与伊曲康唑相比，泊沙康唑另一个显著优点是它能较好透过脑脊液屏障，在脑中具有较高的药物浓度。 * * * * （2）达巴万星 （Dalbavancin）：为替考拉宁衍生物，由美国Vicuron 公司研发。本品抗菌谱与替考拉宁相似，抗菌活性更强，对耐万古霉素金黄色葡萄球菌有效，但对万古霉素耐药肠球菌抗菌活性差。 2 具有新型作用机制的抗菌药物 （1） 达托霉素（daptomycin） ：是第一个被批准上市的、作用方式不同于其他抗生素的一种具有环状结构的脂肽类抗生素。它通过结合细菌的细胞膜，改变细胞膜电位，使其快速去极化，从而阻断细胞膜输送氨基酸，抑制细菌DNA、RNA 和蛋白质的合成。对革兰阳性菌，包括MRSA、hVISA 和VRE （耐万古霉素肠球菌) 有抗菌活性。 二、抗菌药物研发概况 （2 ）唑烷酮类（oxazolidones） 唑烷酮类是化学合成抗菌药物，通过与细菌50S 核糖体亚单位结合，选择性地抑制细菌转录的始动而发挥抗菌作用。 利奈唑胺（linezolid）为此类药物中第一个上市产品，具有广谱的抗革兰阳性菌作用，包括多重耐药肺炎链球菌、MRSA 和VRE。 二、抗菌药物研发概况 3 其他新靶位与化合物 NXL-104 是瑞士Novexel 公司开发的非β- 内酰胺类β- 内酰胺酶抑制剂对A、C 类β-内酰胺酶具有确切的抑制作用，对D 类酶具有部分抑制作用，对KPC 碳青霉烯酶也具有抑制效果，但该化合物本身不具有抗菌作用。AstraZeneca 公司把该化合物与头孢他啶或头孢洛林配伍成复方制剂，目前正处于临床前研究阶段 二、抗菌药物研发概况 其他处于非常早期研究阶段的抗菌化合物还包括细菌脂肪酸合成抑制剂（如AFN1252、CG400549 和MUT056399）、肽脱甲酰酶抑制剂（如GSK1322322）、甲基tRNA抑制剂（如RX100472）、LpxC 抑制剂（如CHIR-090）、群体感受系统抑制剂（如LED209）、Ⅲ型分泌系统抑制剂（如MBX-1641 和MBX-1684）及细菌外排泵抑制剂等。 二、抗菌药物研发概况 4 新型抗真菌药物 两性霉素B 脂类制剂：包括两性霉素B 脂质复合体（ABLC）、两性霉素B 胶质分散体（ABCD）、两性霉素B 脂质体（L-AmB）。与两性霉素B 常规制剂相比，三者的抗菌谱和抗菌作用与两性霉素B 常规制剂相同，但毒性反应明显降低。 二、抗菌药物研发概况 （1）拉夫康唑( Ravuconazole)：由日本Eisai 公司开发的新型三唑类抗真菌药物，其化学结构与氟康唑及伏立康唑相似，对多种致病真菌具有具有广谱、强效活性。 二、抗菌药物研发概况 （2）泊沙康唑(Posaconazole)：由Schering-Plough 公司开发的新型广谱抗真菌药，从伊