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癫痫持续状态治疗药物的药理学特点和不良反应 癫痫持续状态的概念 经典定义：癫痫连续发作，两次癫痫发作之间意识未恢复，或一次癫痫发作持续30分钟以上不自行停止。 现代观点：5min以上的发作或5min内2次以上的发作，在发作间期没有恢复到发作前的神经功能状态。即：一次癫痫持续5分钟以上应按SE处理（强直阵挛性发作） 癫痫持续状态的传统定义要求经过30min的时间。不要等待30min过去之后才开始使用抗癫痫药物，因为在30min内就可能出现永久性脑损伤，且大多数没有发展成持续状态的发作会在5min内结束。 难治性癫痫持续状态：正规使作一、二线治疗药物无法终止的SE（RSE） 恶性癫痫持续状态（MSE）：使用三线药物仍无法控制的SE。 超级难治性癫痫持续状态（SRSE）：在使用麻醉剂后24小时SE未控制，或复发，包括在减量过程中的复发。 SE：发病率10-41/10万,SE死亡率：3-40%，约9-40%最后发展为RSE，RSE死亡率23-50%。 苯二氮卓类药物 抗癫痫类药物 麻醉类药物 安定 高度脂溶性，快速起效（1分钟），但是15-20分钟后因二次分布血药浓度即可降至最大血药浓度的20%，95%经肝代谢，清除半衰期是20-40小时。可5分钟重复使用一次。 副作用：呼吸抑制，低血压，镇静。 60%需要机械通气，50%低血压，40%需要血管活性药物。 溶媒丙二醇：刺激作用，癫痫，溶血，高乳酸血症 劳拉安定 脂溶性较安定弱，2-3分钟起效，分布半衰期2-3小时，与GABA受体结合强于安定，作用时间持续6-12小时。20分钟可重复使用一次，但可以快速出现耐药性，没有长期治疗作用。 突然出现血压下降和呼吸抑制较安定少，蓄积作用较安定弱。 苯妥英钠和磷苯妥英钠 苯妥英钠：10-30分钟起效，持续12小时，低血压较常见，注射速度不能超过50mg/分。呼吸抑制和镇静作用相对较弱。40岁以上的患者可致心律失常。眼震，肝酶增高。 磷苯妥英钠：是苯妥英钠的前体，水溶性，注射后8-15分钟即可代谢为苯妥英钠，由肝脏代谢，半衰期14小时。副作用与PHT相似，但较少。 12-20分钟起效，持续时间24小时。 作为一线药物VPA(35mg/Kg)控制SE成功率66%，PHT（18mg/Kg）42%。 作为二线用药，VPA：79%，PHT25%。 副作用：PHT 12%，VPA：无 肝损害、致畸性、胰腺炎、血小板减少、凝血机制的障碍、肉毒碱缺乏和高血氨脑病。 线粒体病和严重肝病禁用。 当使用VPA，患者EEG改善，而意识无好转，需查血氨，若出现帕金森综合征表现需考虑到肉毒碱缺乏。 丙戊酸钠相关性高血氨脑病 高血氨脑病可见于血药浓度正常的使用者，妥泰、鲁米那和苯妥因钠可升高VPA使用者的血氨浓度，表现为不同程度的认知、行为和意识障碍，癫痫发作加重，严重的可导致死亡。 部分患者除血氨浓度增高外，无其他实验室检查异常，部份患者血氨浓度在正常范围，血氨浓度与病情无相关性。 一项研究发现53%的VPA使用者有血氨升高，但均无症状。而使用其他抗癫痫药者无一升高。 丙戊酸钠抑制尿素循环中的氨基甲酰合成酶I的活性，阻止血氨的排泄。 有鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏的患者可发现谷氨酸、丙氨酸浓度升高，瓜氨酸、精氨酸和肉毒碱浓度降低。 EEG检查出现弥漫性慢波和癫痫样发作波。 治疗：停药后1至数天可恢复正常，补充左旋肉毒碱可缓解症状（50-100mg/kg/day,口服或静脉用）。 咪唑安定 水溶性，作用于GABAa受体，清除较安定快，蓄积作用小，持续时间可快速耐受（最快1天），因此需要增加剂量。 呼吸抑制，镇静，低血压相对少见。心血管的作用少于异丙酚和巴比妥，但疗效略差。 异丙酚 作用于GABAa受体，对钙离子通道和NMDA受体有一定作用，脂溶性,半衰期短，EP复发19-33%。 含10%的大豆油，1ml约含热量, 1.1Kcal，高甘油三脂 LD：2-3mg/Kg,MD:1-19mg/kg/h 有可能有致痫作用。 低血压：降低交感神经活性和压力感受器对低血压的反应性。呼吸抑制。 最严重的副作用是异丙酚注射综合征 异丙酚：异丙酚注射综合征（PRIS） 大量长时间注射异丙酚后出现无法解释的代谢性酸中毒、顽固性心动过缓、心衰、横纹肌溶解、乳酸血症、高脂血症、高钾血症和肾功能衰竭。发生率约1%左右，死亡率30%，与大剂量（83ug/Kg）,长时间（48h）有关和同时使用血管活性药物有关，儿童高发。同时使用儿茶酚胺和/或激素有诱发作用。1989-2005 FDA共有89例死亡记录。 RSE 致死性7%，非致死性38%。 避免：异丙酚剂量大于5mg/Kg/h,超过48小时，尤其是在与苯二氮卓类药物联合使用时；严密监测血乳酸；儿童慎用。 巴比妥类药物 是治疗SE的三线药物。巴比妥