传统中药中抗糖尿病PDE9A抑制剂的虚拟筛选.doc

  传统中药中抗糖尿病 PDE9A 抑制剂的虚拟 筛选# 李哲，刘培庆，罗海彬** 5 10 15 20 25 30 35 40 （中山大学药学院，广州 510006） 摘要：糖尿病的防治工作是人类当前面临的一个重大的健康课题，磷酸二酯酶 9A（PDE9A） 已被确证为新型抗 2 型糖尿病靶标。本文采用计算机辅助药物分子设计方法，对传统中药单 体数据库进行虚拟筛选，从传统中药中挖掘有抗糖尿病潜力的化合物，进而通过分子动力学 模拟以及理论结合自由能计算，最终发现 8 个有较强结合能力的 PDE9A 抑制剂。本文的研究 结果为新型 PDE9A 抑制剂的发现提供了理论基础。 关键词：药物化学；抗 II 型糖尿病；PDE9A 抑制剂；分子对接；分子动力学模拟 中图分类号：R914.2 The virtual screening of anti-diabetic PDE9A inhibitors in the TCM LI Zhe, LIU Peiqing, LUO Haibin (School of Pharmaceutical Sciences, Sun Yat-Sen University, GuangZhou 510006) Abstract: The prevention and control of diabetes is an important health issues faced by the mankind nowadays. The inhibitors of phosphodiesterase 9A (PDE9A) was confirmed as therapeutics for the treatment of type 2 diabetes. In order to discover potential PDE9A inhibitors, several computer-aided drug design methods have been used to perform virtual screening of traditional Chinese medicine database. Binding free energies then were calculated by the MM/PBSA approach after molecular dynamics simulations for 8 ns. We eventually found eight small molecules which exhibit strong binding affinities with PDE9A. The results provide a theoretical basis for the discovery of new PDE9A inhibitors. Keywords: Medicinal Chemistry; Anti-diabetes; PDE9A Inhibitors; Molecular Docking; Molecular Dynamics Simulations 0 引言 当前，糖尿病的防治形势十分严峻。在世界各地，糖尿病患病率及发病率持续升高，对 各国人民的幸福生活造成了严重的影响。目前全球慢性病的死亡率排行中糖尿病已跃居第 三，紧随心脑血管病和肿瘤之后[1]。而对于 2 型糖尿病的治疗, 传统的双胍类以及磺酰胺类 口服降糖药疗效有限, 并且无法根本阻止胰岛 B 细胞的进一步坏死, 导致胰岛素依赖。因而， 设计并开发新的抗糖尿病药物就显得十分必要。 cAMP 与 cGMP 作为细胞内第二信使，在信号转导途径中起着十分重要的作用，它们在 人体内的浓度受到核苷酸环化酶与磷酸二酯酶（Phosphodiesterase, PDE）的调控[2]。PDE9A 是迄今为止报道的对 cGMP 特异性最高的 PDE，对 cGMP 的亲和力比 cAMP 高约 1000 倍, 其 对于 cGMP 的米曼氏常数(Km)为 70-390 nmol/L [2-7]。cGMP 在血糖调节中为前馈调节的介体， 可以促进受血糖浓度刺激的胰岛素的分泌，增加胰岛素的敏感性。研究实验证实：对患有 2 型糖尿病的病人使用 PDE9A 抑制剂，可以明显增强葡萄糖吸收并改善胰岛素在关键组织中 基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金（20090171120057）、广东省自然科学基金（S2011030003190） 和中山大学重大项目培育和新兴、交叉学科资助项目（10ykjc20） 作者简介：李哲，（1991-），男，学生，主要研究方向：分子模拟。 通信联系人：罗海彬，（1977-），男，教授，主要研究方向：药物分