噻唑烷二酮降低2型糖尿病大鼠阿尔茨海默病变机制探讨.docVIP

  噻唑烷二酮降低 2 型糖尿病大鼠阿尔茨海默 病变机制探讨# 杨雁，马德琳，姜腾，胡蜀红，余学锋** 5 10 15 20 25 30 35 40 （华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科，武汉 430030） 摘要：目的：2 型糖尿病（Type 2 diabetes,T2DM）时胰岛素抵抗是阿尔茨海默病(Alzheimer’ s disease, AD)发病的重要风险因子。本研究运用噻唑烷二酮类药物(thiazolidinedione, TZD) 对 T2DM 大鼠进行干预，检测糖原合成激酶 3β(Glycogen syntheses kinase- 3β, GSK-3β) 及脑脊液胰岛素及炎症因子在用药前后变化，探讨 TZD 降低 T2DM 大鼠 AD 发生风险的可 能机制。 方法：高糖高脂高蛋白饮食加小剂量链脲佐菌素（streptozotocin, STZ）造 T2DM 大鼠模型， TZD 分别灌胃 2 周（TZD2W）及 4 周（TZD4W）。葡萄糖氧化酶法检测血浆葡萄糖水平， 放免法检测血浆胰岛素及 IL-6 水平，ELISA 法检测 CRP 水平。免疫印迹技术检测大鼠海马 tau 蛋白、tau 蛋白上部分磷酸化位点、GSK-3β活性及 TZD 作用物 PPAR-γ水平。 结果：T2DM 组及 TZD2W 血糖水平显著高于对照组（CTL），TZD4W 组血糖较 CTL 升高， 但不呈显著性差异；三组胰岛素水平均显著高于 CTL，HOMA-IR 评估的胰岛素抵抗程度显 示，T2DM 组及 TZD2W 胰岛素抵抗程度显著高于对照组（CTL），但运用 TZD4 周后与 CTL 比较无显著差别。T2DM 大鼠海马 tau 蛋白上位点 Ser199/202、Ser422 磷酸化程度均显 著高于 CTL 组，但经 TZD 干预后，tau 蛋白上上述位点磷酸化程度逐渐下降；T2DM 组大 鼠大脑 PPAR-γ水平与 CTL 比较无差异，但运用 TZD 后，PPAR-γ水平显著升高；T2DM 组大鼠大脑 GSK-3β活性升高，运用 TZD 干预两周和四周后活性显著下降。 结论：2 型糖尿病大鼠大脑 tau 蛋白呈 AD 样改变。运用 TZD 干预后，炎症因子水平下降， PPAR-γ活性有所增高，GSK-3β活性受抑，tau 蛋白过度磷酸化水平明显降低；在 TZD4W 组中，PPARγ活性增高更为明显，同时伴有明显的胰岛素抵抗的减轻。因此，TZD 可通过 降低胰岛素抵抗及减轻炎症来改善 2 型糖尿病大鼠海马 AD 样改变，TZD 干预 2 周时主要 是减轻炎症为主，4 周后主要是减轻胰岛素抵抗为主。 关键词：2 型糖尿病；阿尔茨海默病；胰岛素抵抗；糖原合成激酶-3β；白介素-6；C-反应 蛋白 中图分类号：R587.1 The mechanism exploration of TZD reducing Alzheimers disease in type 2 diabetes YANG Yan, MA Deling, JIANG Teng, HU Shuhong, YU Xuefeng (Department of Endocrinology,Tongji Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan,4300030) Abstract: AIMS： The insulin resistance in T2DM is important risk factors of Alzheimers disease (AD). To explore the mechanism that TZD decreases the incidence of AD in T2DM, we use TZD on T2DM rats for an intervention and detect the change of insulin pathway in brain and IL-6, CRP in CSF before and after intervention. METHODS: The models of T2DM rats were fed with high glucose, high fat and high protein for 12 weeks, and then injected by STZ, TZD were gastric lavaged for 2 and 4 weeks respectively. Plasma insulin and CSF IL-6 level was measured