艾塞那肽的胰腺外作用--增强胰岛素敏感性.ppt

该研究进一步测定了肌肉细胞中胰岛素信号传递分子的变化，结果发现转入GLP-1的小鼠胰岛素刺激的肌肉细胞内磷酸化胰岛素受体底物1（IRS1）含量增加，表明GLP1可促进胰岛素刺激的肌细胞IRS1的磷酸化，从而增加胰岛素敏感性。 * 同样，还发现，GLP-1可增加胰岛素刺激的肝细胞内磷酸化IRS1，以及胰岛素刺激的PKC活性增加，同样表明GLP1可以增加肝脏胰岛素敏感性。 这三张幻灯片显示了GLP-1可改善ob/ob小鼠脂肪、肌肉肝脏的胰岛素敏感性 * 这是一项在正常人中进行的研究，共8名正常男性参加了该研究。 研究设计：静脉输注生长抑素，以抑制内源性胰岛素和胰高糖素的分泌，然后外源性输注胰岛素和胰高糖素，使血糖保持在接近空腹的水平。然后输注H3标葡萄糖。当它在体内达到平衡时，输注GLP-1。在输注GLP-1时，血胰岛素和胰高糖素水平保持稳定，但血糖下降。葡萄糖生成速度（Ra）降低，表明GLP-1在空腹时可抑制内源性葡萄糖输出率。而且这种抑制作用和胰岛素及胰高糖素水平无关。 * 讨论 背景 本研究为多中心、随机、单盲对照研究，共111名白种人2型糖尿病患者参加了研究，所有患者均用二甲双胍治疗（剂量在1000～2000mg/天）。患者经筛查后随机分组，一组用艾塞那肽5ug bid，治疗一个月，然后加到10ug bid；另一组先用格列美脲1mg tid 治疗一个月，然后加到2mg tid。 整个研究为期12个月。 * HOMA-IR的计算公式为：空腹血糖（mmol/L)×空腹胰岛素（uU/ml）/22.5 * 讨论 背景 Key Points 一项随机，对照，多中心研究，比较艾塞那肽与甘精胰岛素对血糖控制及Beta细胞功能的作用 Notes 一项随机，对照，多中心研究 患者入选标准： HbA1c 介于6.5%和9.5%之间，体重指数(BMI)在25 和40 kg/m2之间 * Key Points 艾塞那肽对比甘精胰岛素1年研究结束后，又继续延伸试验，研究长期治疗中艾塞那肽与甘精胰岛素对血糖和Beta细胞功能作用 * 研究显示艾塞那肽和甘精胰岛素治疗后均能改善血糖控制，但艾塞那肽能降低体重，而甘精胰岛素增加体重，另外艾塞那肽还能改善β细胞功能（包括1相、2相胰岛素分泌及精氨酸刺激的胰岛素分泌）这部分内容因在其它幻灯中介绍，不再重复。 这里显示的是艾塞那肽和甘精胰岛素对胰岛素敏感性的作用：使用艾塞那肽1年（52周）后胰岛素敏感性显著改善，而且停用4周后，胰岛素敏感性仍然改善，用药3年再停用4周，胰岛素敏感性依然改善，表明：长期使用艾塞那肽可改善胰岛素敏感性，且其作用在停药后仍能维持。 * Key Points 艾塞那肽治疗3年，停药后葡萄糖处置指数（DI）显著优于甘精胰岛素组，提示艾塞那肽长期治疗能使β细胞的功能获得长期持续改善 Notes 艾塞那肽治疗1年，葡萄糖处置指数（DI）显著优于甘精胰岛素组，但停药后2组间无差异。 艾塞那肽治疗3年，停药后葡萄糖处置指数（DI）任显著优于甘精胰岛素组 需注意的是：葡萄糖处置指数同时反映了胰岛素敏感性和β细胞功能。 * * PCOS 患者有肥胖、胰岛素抵抗、月经周期紊乱、雄激素水平升高、还可伴有糖耐量异常和糖尿病。 本研究将PCOS患者分成3组：一组用艾塞那肽治疗，先用5ug bid治疗一个月，然后用10ug bid；另一组用二甲双胍0.5g qd两周，然后0.5g bid两周，然后0.5g/1g两周，然后1g bid至实验结束；第三组为合用二甲双胍和艾塞那肽，方法分别同前两组相似。 * 三组均可改善月经周期，其中二甲双胍与艾塞那肽合用组改善最为显著。 * 三组均可降低患者体重，两者合用组降低最为显著，艾塞那肽单用组及合用组可显著降低腹围，但二甲双胍组未能降低腹围。 * 三组均可降低雄激素，合用组降低最为显著 * 三组均可限制改善胰岛素敏感性 * GLP-1在外周组织中的作用 Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157. Reprinted with permission from Elsevier? 2007. 脑 胰腺 胃 胃排空 食欲 神经保护 心脏保护 心脏功能 心脏 GLP-1 肠道 肌肉 胰岛素敏感性 肝脏 葡萄糖生成 ↓ 脂肪组织 葡萄糖摄取和储存 体内GLP-1受体分布 GLP-1受体在体内广泛分布，包括：胰岛、脑、心脏、肾脏、胃肠道、肺等 GLP-1受体在脂肪、肌肉及肝脏组织中的分布尚有争议 GLP-1受体分布可能存在物种差异 Holst JJ, Physiol Rev 2007 Oct;87(4):1409-39. Kiwon Ban, et al. Circulation 20