年产500吨贝诺酯(扑炎痛)生产工艺设计.docVIP

生产任务说明 1.设计项目：贝诺酯生产工艺设计； 2.设计规模：年产40吨，纯度99%的贝诺酯（扑炎痛）。 合成工艺路线及选择依据 1、合成路线的选择 根据文献报道，目前贝诺酯的合成路线主要有以下 2 条： 、合成路线一 此路线酰氯化过程中采用吡啶为催化剂, 但此催化剂具有强烈的刺激性, 并且虽然吡啶可与酰化试剂形成络合物而增加酰化活性, 但本路线采用无水操作以防水解时, 其酰化活性明显下降; 若温度过高, 在生成酰氯时易发生酯基的水解, 使生成的酰氯纯度不高, 从而影响下一步酯化产品的收率和质量。在酯化时, 使用大量的丙酮作吡啶缚酸剂, 而丙酮对扑热息痛和产品的溶解度差, 导致贝诺酯收率仅60%左右, 并且产品质量差, 生产上亦存在危险性。 、合成路线二 此路线在制备乙酰水杨酰氯时, 加入催化剂DMF后, 可明显降低酰氯的反应温度, 且所得酰氯质量好; 酯化反应以相转移催化剂催化, 可缩短反应时间,收率高。综合以上优势, 选择路线二做为贝诺酯的最终合成路线。 2、选择依据通过对所设计的两条合成路线的研究,本文选择了路线二作为贝诺酯的最终合成路线。 该路线具有以下优点: 在制备中间体乙酰水杨酰氯时, 加入DMF后, 可明显降低酰氯的反应温度,且产品纯度高。酯化一步加入PEG1000 作为相转移催化剂, 其操作简单、后处理方便, 缩短了反应时间, 能显著提高反应的选择性和收率。得到质量和收率都很高的贝诺酯。酰化反应加入催化剂DMF可降低反应温度, 得酰氯质量好。 注：氯化时氯化亚砜兼做溶剂, 应过量并注意回收。3、 在制备阿斯匹林酰氯时,在低温下制备酰氯的反应速度太慢,但高温条件下制备的酰氯色泽较深,用所得酰氯合成贝诺酯的收率低、质量差, 经多次实验, 发现理想的温度是30 ℃。 在合成贝诺酯的反应中,低温对贝诺酯的合成有利,而高温条件下,阿斯匹林酰氯易水解,造成贝诺酯的收率降低。综合考虑较理想的酯化温度为0～5 ℃。 NaOH 溶液浓度对贝诺酯收率的影响 NaOH 溶液的浓度对贝诺酯的收率有较大影响,这是因为浓NaOH 溶液易使阿斯匹林酰氯水解和产品中的酯基水解。故较理想的NaOH 溶液组成为5 %。 催化剂对制备酰氯的影响 在制备阿斯匹林酰氯时,考查了催化剂DMF对产物收率的影响。在不加催化剂制备酰氯反应时要在70～80 ℃温度下进行,由此酰氯所得贝诺酯的收率仅50 %。且酰氯的颜色深,产品的质量较差。加入DMF后可明显降低酰氯的反应温度,且所得酰氯的质量好,酰氯的收率随DMF 用量增加而提高,当DMF 摩尔分数为阿斯匹林的5 %时,催化效果达到最佳,继续增加DMF 用量对提高酰氯收率作用不大。 溶剂对贝诺酯收率的影响 在合成贝诺酯时,考查了不同的溶剂对贝诺酯收率的影响。若不加有机溶剂,在水溶液中酯化,贝诺酯的收率仅为45 %。另外考查了苯、甲 苯、石油醚等溶剂的影响,在苯- 水及甲苯- 水反应介质中,贝诺酯的收率差别不大,均较高。考虑甲苯毒性较小,故选用甲苯- 水反应介质。 　综上所述,生产贝诺酯较理想的反应条件是,在合成阿斯匹林酰氯时以DMF 作催化剂,在30 ℃温度下制得阿斯匹林酰氯。酯化是在NaOH 的甲苯溶液中非均相酯化,可得到高质量和高收率的贝诺酯,改进的工艺比原工艺收率提高30 % ,更便于工业化生产。 工艺流程及工艺流程图 工艺流程： 实验部分（小试） 在装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的100mL三颈瓶中, 加入乙酰水杨酸9 g, 在0~ 5℃下滴加氯化亚砜5mL和DMF 5mL, 缓缓加热至70, 反应1.2h, 减压除去过量的氯化亚砜, 冷却,得淡黄色的乙酰水杨酰氯。 在装有滴液漏斗、搅拌的100 mL三颈瓶中,加入扑热息痛9 g, 加水50 mL, 在0~ 5℃ 搅拌下缓缓加入5% 氢氧化钠水溶液50mL, 使扑热息痛全部溶解。加入5% 相转移催化剂PEG1000,滴加上步制得乙酰水杨酰氯, 维持pH 值为9 ~10, 20~ 25℃ 搅拌反应0.75 h。反应完毕, 抽滤, 冷水洗至中性, 得白色贝诺酯粗品。 在装有球形冷凝管的500ml圆底烧瓶中加入粗品及8倍量的95%乙醇，加热回流使全溶，稍冷，加入适量活性炭，连续加热回流20分钟，趁热过滤，滤液放置，缓缓冷至10℃以下（冷却1min），析出结晶，抽滤，用少量无水乙醇洗涤，抽干，得白色结晶，测熔点（175~ 177℃）。贝诺酯带控制点的工艺流程图：（见图纸）工艺设计及计算 物料衡算 由实验可知合成一批目标物所需要的操作时间（反应时间、加料时间、冷却时间等总和）为4小时。 原料投料量计算： 化合物的产率：乙酰水杨酰氯淡黄色液体产率Y?:98% 贝诺酯白色结晶176 - 178`C产率Y?：94% 贝诺酯总收率 各部分原料投料量计算