心脏外科抗凝的治疗.ppt

心脏外科抗凝治疗若干问题 凝血机制 凝血系统主要由凝血因子组成。 I （FI:即纤维蛋白原） II (FII:即凝血酶原) III (FIII:即组织因子) IV (FIV:Ca2+) V (FV ) VII (FVII) VIII (FVIII) IX (FIX) X (FX) XI (FXI) XII (FXII) XIII (FXIII) 凝血机制 血小板在凝血中的作用 血管内皮细胞损伤，血小板膜糖蛋白 GPIb/Ⅸ 通过血管性假血友病因子 （vWF）与胶原结合，产生粘附作用。 凝血酶、胶原等作为激活剂，与血小板膜相应受体结合后，通过G蛋白介导作用，血小板内产生第二信使（cAMP、IP3、DG等）发挥生理效应，产生一系列变化。 血小板膜糖蛋白GPⅡb／Ⅲa复合物激活。活化的GPⅡb／Ⅲa是血小板膜上的纤维蛋白原受体,纤维蛋白原为二聚体可与两个相邻血小板膜上GPⅡb／Ⅲa相结合，产生“搭桥”作用，使血小板聚集。 活化血小板表面出现磷脂酰丝氨酸或肌醇磷脂等带负电荷磷脂质，凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、凝血酶原等含Gla与Ca2+结合，再与血小板表面带负电荷的磷脂结合，使这些凝血因子在血小板磷脂表面被浓缩、局限，从而产生大量凝血酶。 华法林药理学 华法林药理学比较复杂 治疗窗很窄，很小剂量也可能导致血栓或出血 其确切疗效已被认识和接受 如何正确使用,合理监测,调整剂量是难题。 作用机制（一） 华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH2的形成。 KH2通过对维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基的γ－羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。 除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S 的羧化作用。 香豆素类药物抗凝作用能被低剂量维生素K1拮抗 维生素K1在肝脏中的储积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用 大剂量的维生素K1治疗(5mg)，通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路，一周内引起华法林抵抗 华法林是等量消旋酸异构体R和S的混合物 胃肠道吸收快，生物利用度高，口服90分钟后浓度达高峰 华法林几乎完全通过肝脏代谢，主要通过肾脏排除 凝血酶原体内半衰期较长为60-72小时，而维生素K依赖凝血因子体内半衰期为6-24小时，因此抗凝作用发生在治疗后2天，而抗栓作用发生在治疗后6天 编码细胞色素P450的基因突变 肝脏酶遗传多态性——与低剂量使用华法林时高出血并发症有关。 影响药效的因素—药物相互影响 消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。 利眠宁、利福平、灰黄霉素、巴比妥、卡马西平可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。 保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S-华法林异构体代谢清除（S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝效率高5倍。 与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑制R-华法林异构体代谢清除，适当延长PT。 影响药效的因素—药物相互影响 头孢菌素、甲状腺素、水杨酸和对乙酰氨基酚(扑热息痛)、肝素等通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。 阿司匹林、非甾体类抗炎药(类固醇)能抑制血小板功能增加华法林相关性出血。 急性服用酒精、红霉素和乙胺碘呋酮抑制华法林代谢。 食物中维生素K摄入不足时，磺胺和广谱抗菌素能加强华法林的抗凝作用，可能与肠道正常菌落清除有关。 接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素K的变化非常敏感。维生素K主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌在植物中广泛存在，它能通过华法林非敏感途径生成KH2，抵消华法林的抗凝作用。 富含维生素k的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每100g干燥食物中维生素k的含量为，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡萝卜0.8mg、番茄0.6mg、马铃薯0.16mg、猪肝0.8mg、蛋0.8mg。 肝功能异常（包括心源性肝损害）凝血因子合成减少，华法林作用加强 发热、甲亢、肿瘤等高代谢状态时华法林作用增强 个体小的病人、老年人、肾功能不全等病人 腹泻、呕吐可影响药物吸收 糖尿病及水肿病人、血脂过多或甲减病人会降低 肝素的药理作用 酸性粘多糖，肥大细胞分泌 带强负电荷，分子量12,000道尔顿 干扰血凝的多个环节 与抗凝血酶III结合，增强后者对活化的II、X