2型糖尿病病理生理变化的分子机理研究.docVIP

项目名称： 型糖尿病病理生理变化的分子机理研究 贾伟平 上海交通大学 2011.1至2015.8 上海市科委 教育部  总体目标：阐明中国人中与2型糖尿病发生发展相关的易感基因以及表观遗传因素；发现与2型糖尿病密切相关的主要营养素失衡及其作用机制，发现遗传因素与环境因素的交互作用对疾病的影响；确定2型糖尿病发生发展过程中内质网应激、氧化应激等细胞应激导致胰岛β细胞功能障碍、胰岛素抵抗的机制；揭示细胞应激在2型糖尿病发展过程中导致糖尿病肾病和心血管疾病的分子机制。获得一批原创性的科研成果，揭示新的2 型糖尿病干预和防治靶点。在糖尿病研究领域，培养一支临床和基础紧密结合、适应“转化型研究”要求的高级复合型人才队伍。 五年预期目标： 发现与中国人2型糖尿病发生发展相关的易感基因和表观遗传变化；阐明细胞应激关键因子基因变异与2型糖尿病发生发展的关系；阐明遗传因素和环境因素的相互作用机制；为遗传因素和环境因素用于2型糖尿病及其并发症的风险评估提供理论依据； 发现与我国2型糖尿病密切相关的主要营养因素；发现2型糖尿病易感位点与营养因素相互作用在2型糖尿病发生发展中的作用；明确营养失衡与细胞应激在糖尿病中的分子调控机制；提出新的营养相关糖尿病危险因子和病因假说及预防和干预靶点；为建立适合中国汉族人群遗传背景和膳食特点的2型糖尿病营养干预策略提供理论依据； 结合遗传和环境因素，初步探讨中国2型糖尿病患者胰岛β细胞发生内质网应激的独特机制；阐明脂肪酸通过FoxO1诱导胰岛β细胞内质网应激的机制；寻找新的内质网应激标志分子；提供新2型糖尿病防治靶点筛选新靶点药物； 探讨脂肪、肝细胞因子的分泌调控及其在肝细胞应激、肝脏胰岛素抵抗及2型糖尿病中的病理作用；开发相关试剂盒；为脂肪因子及肝细胞因子用于2型糖尿病发生发展的早期风险评估提供理论基础及临床依据；建立基于脂肪/肝脏细胞因子和脂肪-肝脏中轴的新药开发平台，为靶分子作为药物开发提供理论基础； 从线粒体能量代谢角度，探讨UCP2介导糖尿病肾病足细胞损伤的分子机制；从细胞自身稳态调节和异常转分化的角度，探讨足细胞在高糖环境下由氧化应激和内质网应激介导的蛋白尿和肾小球硬化的分子机制，寻找减少足细胞凋亡、蛋白尿的新方法。探讨氧化损伤白蛋白诱导血管细胞的应激和损伤，促进加速性动脉粥样硬化的发生和发展的分子机制，寻找新的致病分子、致病环节，探索新的干预途径； 阐明与2型糖尿病大血管病变直接相关的内皮细胞和平滑肌细胞代谢和氧化应激变化图谱；获得血液或尿液中可用于糖尿病心血管并发症早期诊断和病情监测的特异性分子标记物，筛选出存在于糖尿病病人呼吸气体中代谢相关分子标记；为将GLP-1用于糖尿病心血管病并发症的防治提供基础和临床研究资料。 建立一支临床和基础紧密结合的多学科交叉的 2型糖尿病研究梯队，并实现从实验室到临床（bench to bedside）的完整对接；在国际学术期刊上发表 100篇以上学术论文，并在Cell、Nature、Science 等国际一流杂志上发表若干篇论文。申请15－20项国内外发明专利。开发相关试剂盒，用于2型糖尿病发生发展的早期监测和早期防治。 三、研究方案 总体研究思路： 本项目的总体研究思路由两个部分组成：第一部分主要是研究2型糖尿病发生发展中的遗传因素与环境因素，以及二者间的相互作用。这部分的研究技术路线包括：利用已有的大规模横断面和随访5-13年社区样本、2型糖尿病患者样本、2型糖尿病家系样本，结合已有的糖脂代谢及并发症检测中的金标准指标、以及体力活动、饮食习惯等信息，采用全基因组范围外显子组深度测序、高通量SNP检测等技术，运用大样本病例－对照关联分析、家系关联分析等分析手段，发现与2型糖尿病发生发展密切相关的遗传因素，并通过遗传流行病学和表观遗传学的分析和研究，阐明遗传和环境因素在2型糖尿病发生发展中的相互作用。同时在中国人群中分析脂肪酸种类和比例、重要维生素、主要矿物元素等营养因素与2型糖尿病的关系，及其与遗传因素的交互作用。第二部分是以内质网应激和氧化应激等细胞应激为研究切入点，采用基因敲除、转基因、RNA干扰以及其他分子生物学技术，利用代谢组、蛋白质组学等系统生物学研究手段，并结合葡萄糖钳夹等糖代谢病理生理评价金标准，在分子、细胞、整体动物和人体组织等层面，研究2 型糖尿病发生发展过程中胰岛β细胞受损、肝脏胰岛素抵抗的分子机制；同时还要研究2型糖尿病发展过程中肾脏和心血管病变的关键分子和作用机制。在围绕细胞应激开展糖尿病及主要并发症的分子机制研究的同时，将注意重要指标的量化和标准化。 技术路线： 2型糖尿病发生发展中遗传因素的发现及其作用机制研究： 2型糖尿病及并发症的易感基因研究：在前期获得的2型糖尿病全外显子组范围深度测序信息的基础上，针对新