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原发性肝癌发病机理及其预防的研究现状 谢 峰 杨甲梅 第二军医大学附属东方肝胆外科医院 （中国 200438） 中图分类号：R735.7 文献标识码：A 文章编号：1818－0086（2009）02 摘 要：原发性肝癌的发生是多因素、多途径、多步骤长期作用的结果,包括外环境致癌因素(病毒、寄生虫、细菌的感染、黄曲霉毒素的摄入、水源污染以及吸烟、饮酒)和自身遗传因素。接种乙型肝炎病毒疫苗已在一些地区取得较好的预防肝癌的效果。社会心理行为因素应受到重视。肝癌化学预防剂离大规模临床应用仍有一段距离。 关键词：原发性肝癌；发病机理；预防 原发性肝癌(primary liver cancer，PLC)简称肝癌，是指原发灶发生在肝细胞与肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤。2002年全世界肝癌发病人数男性为442119人，在所有肿瘤中居第5位；女性为184043人，在所有肿瘤中居第8位[1]。近年来,随着分子生物学、病毒学及遗传学的进展,普遍认为原发性肝癌的发生是多因素、多途径、多步骤长期作用的结果,包括外环境致癌因素(病毒、寄生虫、细菌的感染、黄曲霉毒素的摄入、水源污染以及吸烟、饮酒)和自身遗传因素。肝癌的发病机理及其预防仍有待深入研究。 1 乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染 HBV感染与PLC发生之间有比较密切的关系。80%的PLC患者伴有HBV的感染, 并且检测到HBsAg和抗～HBc阳性[2]。可能是HBV基因组整合到宿主细胞引起HBV的DNA序列和宿主细胞的基因序列同时遭到破坏,或者发生重新整合,使癌基因激活和抑癌基因失活,从而HBV感染者发生PLC的危险性增高200倍[3]。并且发现HBV～X蛋白能激活HBV的自身复制和蛋白表达；X基因具有诱导致癌功能；反式激活蛋白HBx蛋白对p53的转录激活有重要影响作用,能抑制p53与特异DNA序列的结合及其转录活性[4]。慢性乙型肝炎还引起肝组织坏死和炎症,促进肝细胞增殖，肝脏纤维化,导致肝细胞生长失控。 乙型肝炎病毒感染的预防。中国启东和非洲的冈比亚分别开展了新生儿免疫预防方案，是全球最早用乙肝疫苗免疫接种以预防乙型肝炎感染，从而降低肝癌发病率，进行了随机对照干预试验。1973～2002年启东的研究数据表明，经过多年的乙肝疫苗接种，虽然肝癌整体仍发病率缓慢上升，但35岁以下人群的肝癌发病率呈现逐年下降趋势[5]。台湾学者发现在普遍接种乙肝疫苗以后，6～14岁儿童肝细胞癌的年均发病率从1981～1986年的0.7／10万显著地下降到1990～1994年的0.36／10万[6]。韩国在35934名30岁以上的成人中进行的研究发现，与未接种者相比，接种者在随访3年10个月后发生原发性肝癌的RR为0.58(95％CI：0.31～1.09)，证明接种乙肝疫苗对成年人也可以降低患肝癌的危险。对于母亲为HBV阳性的婴儿，通过注射抗HBV免疫球蛋白和乙肝疫苗可以避免乙肝病毒的垂直(母婴)传播。在注射疫苗及口服抗乙肝病毒药物等干预措施的影响下，日本献血者的HBV阳性率从20世纪70年代的2.3％下降为20世纪90年代末的0.9％[7]。 2 丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)感染 发展中国家肝癌主要病因是HBV,而发达国家则是HCV。Meta分析结果显示,HCV感染对肝癌的OR值达11.5,而且与HBV混合感染表现出致癌协同作用[8]。丙型肝炎致癌机制普遍认为是由于HCV序列变异,逃避免疫识别而获得持续感染, 肝细胞变性坏死和再生反复发生,积累基因突变。HCV的C蛋白、NS3结构区通过调控相关基因的表达和参与信号传导调控,破坏细胞增殖的动态平衡,导致细胞癌变[9]。美国学者发现HCV蛋白质(NS5B)可通过破坏抑制肿瘤发展控制细胞增殖的细胞蛋白质(视网膜母细胞瘤), 促进肝脏细胞增殖,最终可导致肝癌[10]。 丙型肝炎病毒感染的预防。目前还没有报道有效预防丙型肝炎病毒的疫苗。随着对HCV免疫清除机制的逐渐认识，诱导交叉反应性中和抗体和细胞免疫应答已成为丙肝疫苗研究的基本方向[11]。预防丙型肝炎病毒感染的主要措施是避免不必要的输血、共用针头和不洁性行为。采用干扰素清除丙型肝炎患者体内HCV可显著降低肝癌风险。目前最有效的抗HCV病毒治疗方案为α干扰素（α～IFN）和利巴韦林联合治疗。2002年日本启动了国家防治肝炎和肝细胞癌项目，计划对40～70岁的公民每5年进行一次HCV和HBsAg血样检测，发现HCV感染者进一步接受肝病专家的检查，对慢性丙型肝炎患者建议接受IFN治疗。这个项目有望成为HCV流行国家防治肝癌的模式。然而，美国预防医学特别委员会，并不提倡对感染风险并不高的一般人群中的无症状成人进行HCV感染的常规筛查[12]。 3 黄曲霉