化学药品注射剂工艺研究与生产过程的风险管理.pptVIP

2007-10 化学药品注射剂工艺研究与生产过程的风险管理  提 纲 质量风险管理概要 注射剂质量风险 总结 质量风险管理概要 历程 2002年美国FDA首倡在质量体系中运用风险管理方法 2005年11月，ICH Q9 质量风险管理最终稿完成 2006年、2008美国、欧盟分别批准为工业指南和GMP附件 背景 社会对药品的质量要求－安全有效的内涵不断提高 现代药品研发和生产越来越复杂，导致费用越来越高 药监部门拥有的资源有限 政府责任：协调社会对药品质量的期望和社会资源的矛盾 工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式 ICH Q9 质量风险管理－思想与方法 思想－从“符合规范”到“以科学和风险为基础”的思维模式的跨越 以科学为基础的系统而公开的决策方法 范围：供工业界和监管部门应用 以保护病人为最终目的 以科学为基础 投入与风险级别相适应 建立信任 方法：质量风险管理的基本概念 质量风险 指质量危害出现的可能性和严重性的结合 质量风险管理 在产品生命周期内对其质量风险进行评估、控制、信息交流和回顾评审的系统化过程 质量风险管理的基本流程 质量风险管理工具 非正式工具－以经验和定性方式应用于企业内部管理SOP，如： 质量审计 投诉处理 产品质量趋势分析 偏差处理，CAPA 正式管理工具－在足够数量的基础数据支持下，可定量或半定量地进行风险控制 Failure Mode Effects Analysis FMEA（缺陷模式效应分析） 通过分析工艺研究过程和生产过程的各种潜在缺陷模式以判断其对产品可能的后果 降低风险的方法针对各种缺陷模式 FMEA依赖对过程的深入了解 FMEA通过解析过程，将复杂问题简单化 FMEA将缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果联系起来 注射剂质量风险管理 贯穿产品生命周期的质量风险管理 研发（产品审报） 生产（工艺过程重现及质量监控） 变更（审报） 退市 产品开发与审报 质量风险管理－基于科学的决策 剂型 配方与生产工艺 质量控制策略和方案 选择了注射剂，意味着必须提出控制注射剂特有的风险的方案及其科学证据 注射剂需要控制的风险 风险管理的科学知识 本领域已有的知识和技术 化学、微生物学、药剂学 GMP及各种指南 仿制药品的已有标准及公开的技术 特别研究和开发的知识与技术 新产品的特性 生产工艺 质量标准 剂型的选择－注射用维生素制剂 无菌保证水平和稳定性的权衡 无菌保证水平和稳定性的权衡 无菌保证和产品稳定性都很重要 应以提高无菌保证水平为目的，进行生产工艺的研究和稳定性研究 除非降解产品或产品的安全性得到证实，不鼓励以额外加入活性成分的方式补偿灭菌过程和储存过程的降解 尽量不加入安全性有疑问的稳定剂和抑菌剂 脂溶性维生素注射液－特点 含维生素A棕榈酸酯，α生育酚，维生素K1等多种脂溶性维生素 VA、α生育酚等易氧化，维生素K1光催化氧化 工艺研究证明在良好的氮气保护，避光条件下配制，以大豆油乳剂为载体的产品，在高温灭菌时很稳定。成品光照下也比较稳定 脂溶性维生素注射液－工艺研究 工艺研究之一：考察产品在配制、灭菌过程中含量的变化，确定过量投料量 脂溶性维生素注射液－工艺研究 方案 脂溶性维生素注射液－工艺研究 结果 脂溶性维生素注射液－工艺研究 结论 配制阶段，各成分都有不同程度的降解，是否有氮气保护对各成分降解似乎影响不大。 灭菌阶段，无论氧气含量如何变化，VK1几乎没有新的降解；但氧气存在对VA、VE的影响明显。 在充分的氮气保护下，灭菌过程不造成新的降解 配制过程降解明显，估计与大豆油中所含的微量过氧化物、投料过程复杂，难以避免氧气进入有关 本产品目的补偿人体内自然存在的物质。推测在体内也会发生氧化过程，人体应能适应，少许过量投料风险不大 实行过量投料：VA ＋10%，VE ＋5%，VK＋10% 脂溶性维生素注射液－质量研究 相关杂质考察 正常产品中相关杂质含量极微，技术上难以定性定量 替代方法：分别配制某一成分的浓度数十倍于正常配方的产品，采用光照、加热和通氧气加速其分解，考察分解产物是否影响活性成分的检验（保留时间、峰纯度） 脂溶性维生素注射液－质量研究 方案：分别配制以下样品，处理 HPLC，考察主峰纯度，对比杂质峰与正常产品活性物质峰的保留时间，确定考察杂质与活性物质是否相互影响 脂溶性维生素注射液－质量研究 VA棕榈酸酯乳剂空气下加热回流0.5小时 维生素A峰纯度检查 α生育酚乳剂空气下加热回流1小时 生育酚峰纯度检查 工艺设计风险控制 普通注射剂关键工艺设计空间 氧气残留量 溶液pH 灭菌的温度时间组合 匀化压力、温度、次数 灭菌前的微生物污染量 配制到灭菌开始的时间 热源控制策略：引入前控制还是引入后去除？ 工艺设计提升灭菌工艺的例子