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《药物设计学》案例分析 案例：肾素-血管紧张素系统（Renin-angiotension system, RAS ）是一个激素系统，该系统 在大量失血或血压下降的情况下激活，协助调节体内的长期血压和细胞外液量的平衡。然而 该系统在原发性高血压和多数肾性高血压中发挥重要作用。在该系统中，肝脏分泌的血管紧 张素原在肾素的酶催化作用下生成几乎没有生物学活性的血管紧张素I ；血管紧张素I 经过 血管紧张素转化酶（Angiotension Converting Emzyme, ACE ）剪切羧基末端残基后形成血管 紧张素II 。血管紧张素II 与血管紧张素受体AT1 （Angiotension II subtype 1 receptors, AT1 receptors ）结合，引起血管收缩和血压（BP ）升高，肾小球、肾小管功能改变，肾炎和肾纤 维化，心肌肥大、纤维化以及血管收缩；同时血管紧张素 II 也能通过刺激肾上腺皮质分泌 醛固酮，促进肾脏对水和钠离子重吸收、增加体液容量的方式升高血压。请根据合理药物设 计的原理，探讨RAS 系统中可能的抗高血压药物靶点，并分析其代表性药物及其优缺点。 案例分析： 通过阻断RAS 系统抗高血压，可以存在许多潜在的药物靶点，例如：血管紧张素原合成酶 （抑制剂）、肾素（抑制剂）、血管紧张素I （中和抗体）、血管紧张素转化酶（抑制剂）、血 管紧张素I （中和抗体）、AT1 受体（拮抗剂）和AT1 受体下游信号传导通路（阻断剂）等。 目前已经成药的靶点（按照上市时间先后）有血管紧张素转化酶[抑制剂，普利类(-pril)药物， 20 世纪70-80 年代]、血管紧张素受体AT1[拮抗剂，沙坦类(-sartan)药物，20 世纪90 年代] 和肾素[抑制剂，吉伦类(-kiren)药物，21 世纪初] 。 一. 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs ） （参见有关《药物化学》教材） O COOH O COOH H N HS N N CH3 H C O O CH3 3 卡托普利 （Captopril ） 依那普利（Enapril ） 目前临床上使用的ACEIs 存在的问题： 1. 导致肾素和血管紧张素I 蓄积，而使其血液中浓度增加； 2. cathepsin G 和elastase 等酶类也能够通过代偿途径将血管紧张素I 直接转化成为血管紧 张素II，使ACE 抑制剂的疗效下降； 3. 抑制其他信号通路引起血管性水肿和干咳等副作用。 二．血管紧张素受体AT1 拮抗剂（ARBs ）（参见有关《药物化学》教材） Cl H C CH3 3 N O H C OH H C 3 3 N N NH N COOH N NH N N N N 氯沙坦（Losartan ） 缬沙坦（Valsartan ） 目前临床上使用的ARBs 所存在的问题： 1. 导致肾素和血管紧张素I 蓄积