大脑及中枢神经系统的保护作用.pdfVIP

DHA 及其衍生物神经保护素 D1 对视网膜、 大脑及中枢神经系统的保护作用 Nicolas G. Bazan 某些ω-3 系必需脂肪酸（二十二碳六烯酰，DHA、膜磷脂系列、二十二碳及 6 双键） 在神经系统（如突触膜和树突）选择性富集，其作用至今没有完全明晰。我们在研究神经退 行性病变的细胞存活机制时，发现了一种由 DHA 经 15-脂氧合酶-1 催化合成的类二十二烷 酸（docosanoid ），我们称之为神经保护素D1 （NPD1 ，10R ，17S-双羟-二十二碳-4Z ， 7Z ，11E ，13E ，15Z ，19Z-六烯酸）。这种介质是一种类二十二烷酸，因为它是由二十二 碳前体（DHA ）衍生而成的，而类花生酸是由必需脂肪酸中的二十碳花生四烯酸系列衍生 而成，但花生四烯酸在神经系统并无富集。我们发现，NPD1 可因应氧化应激、癫痫和脑缺 血-再灌注的发生、以及有神经营养素存在的情况下迅速生成。NPD1 对实验性脑损伤、受 氧化应激影响的视网膜色素上皮细胞、和暴露于β淀粉样肽的人类大脑细胞有保护作用。因 此，我们觉得 NPD1 是一种保护性前哨——细胞内稳态受到神经退行性变威胁时最先激活 的防线之一。本文将介绍一些最近的实验案例，凸显 NPD1 的特异性和效能，从初始阶段 到神经退行性变、癫痫形成和中风早期之间所发挥的良性生物活性：（1 ）癫痫发作期间， 海马区的 NPD1 增加，在药物诱导的癫痫发作期间注入这种类二十二烷酸后，它可以显著 减轻病理性的脑震荡。这意味着它削弱了那些导致癫痫反复发作的神经元网络的活动。我们 采用多电极阵列记录自由行动小鼠的数据。所以，类二十二烷酸介导的信号传输舒解了神经 元网络的混乱。（2 ）在脑缺血-再灌注的实验中，阻断大脑中动脉 2 个小时后静注 DHA1 小 时可以保护缺血半暗带，将保护的时间窗口延长（可达 5 小时），同时伴有 NPD1 的合成。 NPD1 对于抗细胞凋亡 BCL-2 蛋白有正向调节作用，对促细胞凋亡 BCL-2 蛋白则为负向调 节，就像神经血管单元的分解引来白细胞一样。除了脂氧合酶催化路径外，我们最近发现了 一条环氧合酶-2 （COX-2 ）介导的通路。这个通路可以促进新的阿司匹林触发NPD1 的合 成。这种新类二十二烷酸可以非常有效地减轻神经炎症和中风引起的脑损伤。（3 ）阿尔茨 海默症（老年性痴呆）患者海马 CA1 区的 NPD1 明显减少。因此，我们利用部分模拟阿尔 茨海默症病理的细胞模型观察 NPD1 的作用。受β淀粉样肽、或 APPsw （淀粉样前体蛋白 瑞典型突变基因）（双重瑞典型突变）过度表达刺激的人类神经元和星状胶质细胞显示， NPD1 可以下调β淀粉样前体蛋白的淀粉样变进度，阻断促炎基因的表达[肿瘤坏死因子-a （TNF-α ）、COX-2 以及 B-94 （TNF-α 诱导促炎因子）] ，并提高神经元细胞的存活率。而 且，NPD1 的抗淀粉样变作用针对的是α和β-分泌酶以及 PPARƳ（过氧化物酶体增殖物激活 受体 Ƴ ）的受体激活。细胞死亡级联涉及多个节点和信号传输网络。NPD1 调节的是细胞存 活以及神经炎症信号传输的上游活动，从而促进了神经元回路完整性的内稳态调节。 致谢 本研究得到美国国立卫生研究院（NIH ）NINDS R01 NS046741 ，NEI R01 EY005121 项目的赞助。