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针对分析 hERG 蛋白遮蔽毒性的基于分子对接的 3D‐QSAR 研究进展  姚恒  浙江大学生命科学学院生物信息学    关键字  3D‐QSAR；分子对接；CADD；药物早期发现；hERG 蛋白；高通量筛选；in silico ；      摘要    0. 学术背景    在信息时代对高通量数据筛选的要求下，CADD 方法较于传统的药物设计方法凸显出巨 大的优势，特别表现在药物的前期发现，以及药物前体的设计筛选中。而药物的 ADMT 对 hERG 钾通道蛋白的遮断作用则成为药物前体的筛选中一个重要的指标。(1)    1. 实验工具    药物设计软件“薛定谔”中的 QSAR 组件“Strike ”和分子对接软件 DOCK。数据则来自 于网络数据库 pdb 提供的数据。而药物小分子数据库则来自于 QSAR World 数据中心的 datasets 数据包下载服务。    2.  实验目的    通过基于分子对接的数据二次处理提高 Qsar 方法对基于 hERG 钾离子通道蛋白毒性的 药物筛选序列的准确性。    3.  具体原理    以分子对接为基本工具，将从网络数据库搜集的 hERG 蛋白数据和药物数据库搜集的药 物小分子数据加以筛选和二次处理，得到药物小分子与 hERG 蛋白上 bindingpoint 的相互作 用数据对。然后将这些数据对引入 3D‐QSAR，进行定量构效分析，来修正直接使用数据库数 据时发生的由数据采集环境不同造成的构象和生化环境偏差。    4.  文献收集    在 BP 中检索关键字“3D‐QSAR；分子对接；CADD；药物早期发现；hERG 蛋白；高通量 筛选”，进行初步筛选。然后以同时与 in silico 虚拟筛选和 Herg 蛋白有关为条件进行筛选。 最终得到文献 32 篇。    5.   结论    由于分子对接方法能够较好的处理大量一级分子理化数据，能够为 3D‐Qsar 提供具有针 对性的数据支持，有望能提高 3D‐QSAR 在预测基于 hERG 蛋白毒性的药物前提序列上的准确 性。    正文    0.  学术背景。    0.1 传统药物设计方法的局限性    传统药物设计方法，基本上是通过参考已经积累的药物开发中的经验性知识，结合实体 的实验室实验，通过模仿已经存在的药物，或者在这些已知药物的基础上进行改进，来进行 药物设计(2)。  可以说，传统的药物设计是一种基于经验的模仿式开发，一个新药物的发现往往要经过 数量庞大的实验，消耗大量的人力和资源。而且基于这种模式设计的药物，虽然可以在不断 的修正过程中减少副作用和提高药效，但在药性上要做出飞跃性的进步还是是很困难。在长 久的探索过程中,这种基于实验的筛选机制慢慢遇到了挑战。  一方面，随着制药业的逐步成熟，人们对于药物的需求变得更为多样，对于药物质量的 要求变得更为严格，对于产业链的效能要求更为高。传统的药物设计和筛选方法在效率和质 量上就表现出了局限性。需要有一种更好的方法能够同时兼顾筛选的质量和数量。  另一方面，在高通量的数据筛选中将会面临巨大的数据量：    基本数据量是=蛋白质构象数 X 蛋白质 bindingpoint 数 X 小分子构象数 X 小分子的各种理化 常数 X 要考察的小分子数    同时，不断进步的人类生物工程不断挖掘出新的蛋白质知识，其中包括大量的新蛋白质， 或者是在已经熟悉的蛋白质中又发现了新的作用位点或者作用机理。这些新发现就会涌现出 海量的数据。这样的数据量也是传统药物设计方法所无法处理的。面对这样庞大的数据量， 传统药物所表现出来的无力，成为了新的药物设计方法出现的契机。(3)    0.2 CADD 优势    计算机辅助药物设计（compute