洛伐他汀生物合成及其相关基因研究进展.pdfVIP

维普资讯 药 物 生 物 技 术 PharmaceuticalBiotechnology 2005，12(3)：201～206 201 洛伐他汀生物合成及其相关基因研究进展 高 蓝，李浩明 (广东药学院，广东 广州 510240) 摘 要 洛伐他汀是一种有效的降胆固醇药物，这种真菌次生代谢产物及其衍生物是胆固醇生物合成限速 酶——HMGCoA还原酶的竞争性抑制剂。文章综述了用同位素标记前体研究洛伐他汀生物合成和洛伐他汀 生物合成相关基因的克隆、功能分析等方面的研究进展。 关键词 洛伐他汀；聚酮合成酶；基因簇 中图分类号：Q548 文献标识码：A 文章编号：1005—8915(2005)03—0201—06 真菌代谢产物洛伐他汀 (1ovastatin)及其衍生物作为 汀和阿托伐他汀 。为能有效地通过聚酮合成酶的组合 3一羟基一3甲基一戊二酰CoA(HMG-CoA)还原酶的抑制剂已 生物合成等遗传工程手段创造具有潜在价值的新化合物， · 广泛用作降胆固醇药物。目前用于人类的这类药物 (他汀 近年来，对洛伐他汀生物合成及其相关基因进行了广泛的 类药物，statins)主要有天然他汀类和合成他汀类药物 。天 研究，取得了突破性的进展。 然他汀类药有洛伐他汀、美伐他汀 (mevastatin)、普伐他汀 1 他汀类化合物的结构 (pravastatin)和辛伐他汀(simvastatin)，洛伐他汀由土曲霉 (Aspergillusterreus)发酵生产，美伐他汀 由桔青霉(peni— 天然他汀类化合物 的结构非常相似，它们具有相 同 cilliumcitrinum)发酵后经链球菌 (streptomycescarbophi— 的羟基六氢环酮 (hydroxylhexahydronaphthalene)聚酮部 lus)转化获得，辛伐他汀由洛伐他汀经半合成 (4g学修饰侧 分，不同的侧链连接在 C8(R1)和 C6(R2)位 。洛伐他汀 链)生产 。合成他汀类药物有氟伐他汀 (fluvastatin)、西立 的R1为甲基丁酰侧链 ，R2为 6一 甲基 ；美伐他汀无 6一位 伐他汀(cerivastatin)和阿托伐他汀(atorvastatin)。 甲基。天然他汀类化合物都以内酯的形式存在，在体内 胆固醇是甾醇类激素和胆汁酸的前体，对维持细胞膜 需经酶水解成酸式才有活性 ，全合成他汀类化合物尽管 的完整性和生物体的健康至关重要。然而，低密度脂蛋白 在结构上与天然他汀不同，但仍具有开环内酯部分，具有 (LDL)胆固醇含量过高时，可沉积在动脉血管壁导致心血 所有他汀类化合物竞争抑制 HMG-CoA还原酶的共性 管疾病的发生，心血管疾病是发达国家导致死亡的两大疾 结构 。 病之一。人体有两种胆固醇来源，一是膳食胆固醇在肠 胃 道经酰基CoA-胆固醇酰基转移酶(AcAT)酯化生成，二是 2 洛伐他汀生物合成酶基因的结构 由酰基 CoA经 甲基戊酸途径在肝中合成l】]。肝中生物合 成的胆固醇约占总