§41化学信息的计算机表示.ppt

* §4.4 计算机辅助结构解析 结构解析：UV-Vis, IR, NMR, MS 计算机辅助结构解析 * 一、结构解析系统的构成与工作过程 输入系统 知识表示及编译程序 知识库 谱图-结构相关表 结构发生器 结构碎片发生器 整体分子拼接 立体结构发生器 结构验证 1. 已知条件的输入 2. 侯选化合物的生成： (1)产生结构碎片集； (2)整体拼接； (3)产生立体异构体。 3. 侯选化合物的结构验证 * 二、结构解析中的有关技术 子结构的定义及编码 子结构-子光谱相关性统计 结构碎片发生器 整体结构拼接 结构验证 * §4.5 计算机辅助合成设计 计算机辅助有机合成 —有机合成专家系统 计算机辅助分子设计 —医药、农药、蛋白质、高分子、催化剂、材料等等 * §4.5.1 计算机辅助有机合成 有机合成设计是一项高度智慧的工作，它要求化学家不仅具有极其丰富的化学结构知识、化学反应知识，还要具有极其灵活而巧妙地运用这些知识的能力。 1964年化学家Corey首次将人工智能应用于合成路线的分析和应用。 从60年代开始就陆续有科学家、化学公司和药物公司从事此方面的研究工作，并已逐渐发展成为一种软件产业，即所谓的分子设计和化学设计。 USTC计划(1986年) * 一、合成设计系统的分类 * 二、有机合成设计系统的工作原理 1. 经验型合成设计系统 2. 非经验型合成设计系统 * 1. 经验型合成设计系统 知识库的构成 反应知识以变换(Transform)的形式表达，知识库中的每一个规则(变换)表示一类通用的合成反应。 工作原理 合成树 目标分子(TM) 变换 人工或程序选择 * 2. 非经验型合成设计系统 用BE矩阵(Bond-Electron Matrix)表示反应物与产物的分子结构。 化学反应可用数学式表示：B+R=E B为反应物， E为产物， R为反应矩阵(Reaction Matrix) * R矩阵无需利用已知反应库来实现，因而，所产生的合成路线可能与已知的合成反应相吻合，也可能是尚未被发现但又是可能的反应，另一些反应则可能是根本不可能的反应。 反应物BE-矩阵 R-矩阵 产物BE-矩阵 例如： * 三、有机合成专家系统中的有关技术 反应知识的表示与结构变换 化学结构的同态匹配 结构感知 求解过程中的收敛技术 * 四、USTC系统简介 * §4.5.2 计算机辅助分子设计 计算机辅助分子设计(Computer-Assisted Molecular Design)，简称CAMD，是指利用计算机手段根据有关知识设计具有特定功能的分子，如药物(医药、农药)、蛋白质、高分子、催化剂、材料等。 * 药物分子设计 开发的过程漫长(10-20年)、昂贵(3-5亿$)和艰难 筛选法成功率约为1:15000 Selectivity Physical properties Absorption Distribution Metabolism Excretion Toxicity Potency 排泄 代谢 毒性 效力 选择性 物理 性质 吸收 分布 * 一、计算机辅助药物分子设计的基本方法 1. 先导物-SAR/QSAR方法 2. 合理药物设计 3. 基于受体结构模型的全新药物设计 注：近年来出现了许多新的途径和方法 * 1. 先导物-SAR/QSAR方法 SAR—Structure-Activity Relationship QSAR—Quantitative Structure-Activity Relationship 以一个或多个已知活性与结构的先导物为起点，然后对其结构进行有目的的修饰，同时测定其活性变化，以获得这类化合物的SAR或QSAR关系，再由这种关系设计出更好的活性化合物作为候选药物。候选药物能否最终成为新药物还需再经过一系列测试。 * 2. 合理药物设计 合理药物设计是基于受体结构的药物设计 (Structure-Based Drug Design) * 3. 基于受体结构模型的全新药物设计 从受体的三维结构直接推出药物的形状及化学式 晶体结构数据库法：基于晶体结构数据库(如剑桥结构数据库，CSD)等提供的小分子晶体结构数据逐一与受体进行匹配试验，从而筛选出几何形状较好的系列分子，再进行物理化学性质改造； * 化学数据库算法（又叫碎片连接算法）：将受体结合所需要的分子识别环境（如形状、疏水性、氢键以及静电性质等）划分为若干区域，找出符合区域要求的分子碎片，然后再将碎片连接成有意义的化合物； 自动定位药物设计：首先根据受体的结构和性质找出受体表面的结合点，再根据结合点构成的空间（目前仅局限于二维）构造分子模板，然后根据