细胞如何感受外界环境——2012年度诺贝尔化学奖简述.pdfVIP

第28卷第1期 大学化学 V01．28No．1 2013年2月 UNIVERSITYCHEMISTRY Feb．2013 细胞如何感受外界环境 ——2012年度诺贝尔化学奖简述 张德文周颖琳张新祥 (北京大学化学与分子工程学院北京100871) 摘要2012年度诺贝尔化学奖授予RobertJ．Leikowitz和BrianK．Kobilka，以表彰他们在G蛋白偶联受 体研究领域的杰出贡献。本文简要介绍G蛋白偶联受体的结构、功能及其发现和发展的过程。 关键词诺贝尔化学奖G蛋白偶联受体肾上腺素7次跨膜受体 当一杯咖啡摆在我们面前，我们能看见它的色泽，嗅到它的香味，尝到它的味道。人体是如何感受 到这些外环境的信息的?当我们遇到危险时，触发应急反应，肾上腺髓质释放肾上腺素，促使瞳孑L放大， 心率加快，心脏收缩力增强，呼吸加快，骨骼肌血流量增加，消化系统血流量减少，肝糖原分解加强，释放 游离脂肪酸进人血液，保证了应对紧急情况所需的能量。人体又是如何感受到内环境中的激素的? 考虑生物体的基本组成单位是细胞，以上问题可以归结为，细胞是如何感受外界环境中的信号分子 (如光子、气味和激素等)的?细胞被磷脂双分子层的质膜与外界环境隔开，需要通过细胞膜上的感受 器(受体)将细胞外的信号分子的信息传递至细胞内。受体的存在、结构和功能困惑了科学家很长时 间。细胞感受外界环境中的信号分子的这一过程是如何在分子水平上实现的?哪些分子参与了这一过 程?信息是如何传递的?如何区别不同的信号分子?信号的调控过程是怎样的?这一过程的每一步就 像是图1所示拼图中的一块，完成它花费了研究者近一个世纪的时间。 一个世纪以前。研究者发现功能性细胞膜表面可以感受外界的信号分子。在细胞内产生功能性反 应．从而提出细胞膜表面存在能被配体激活的受体的概念[2引。早期的研究集中于组织对配体、竞争性 或非竞争性抑制剂的响应以及剂量响应，并建立了经典的受体理论[4]。值得注意的是，此时受体仍然 是一个功能性的概念，人们对其结构一无所知。20世纪40年代，美国科学家Raymond Ahlquist发现了 两种不同的肾上腺素受体，分别位于平滑肌细胞和心肌细胞上，命名为d和口受体。很快科学家发现了 口受体的阻断剂，这一类药物具有显著效果，但其作用机制依然是一团迷雾。20年后，甚至Ahlquist也 开始对他的两种不同受体的理论失望，感叹道：“对我来说，它们(受体)只是一种抽象的概念，用来解释 组织对不同化合物的功能响应。” 而此时．在受体被探明以前，第二信使学说建立了[5剖。激素通过细胞内的环腺苷酸(cAMP)发挥 作用，激活一些蛋白激酶，导致细胞内效应。若将细胞外的信号称为第一信使，cAMP则被称为第二信 使。cAMP通过腺苷酸环化酶催化产生。从此，腺苷酸环化酶活性成为细胞内功能响应的重要指标之 一。第二信使学说因为揭示了激素的细胞内作用机制获得1971年诺贝尔生理学或医学奖。 20世纪60年代末，2012年度诺贝尔化学奖获得者之一的RobertJ．Lefkowitz进入了受体的研究历 史中。他面临的巨大挑战是找到受体。受体发现的技术上的第一次突破出现了，这就是放射性同位素 质的结合，并导致腺苷酸环化酶的激活，从而建立了受体的研究方法。瑚j。随后，Lefkowitz在杜克大学建 万方数据 2 大学化学 第28卷 立了自己的实验室和研究小组，致力于肾上腺素能受体的研究。通过放射性同位素标记的肾上腺素，卢 受体阻断剂及亲和色谱方法，Lefkowitz研究小组分离纯化得到了p．肾上腺素能受体，从而成功找到了受 体的结构实体[9删。放射性同位素标记配体的方法极大地扩展了受体研究的领域，大量的受体被发现。 几乎同时。在细胞内信号传导途径中起着重要作用的G蛋白被发现了[I卜13]。G蛋白即GTP结