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近红外过程分析技术在制药行业质量控制中的应用 刘 全( 赛默飞世尔科技（上海）有限公司科学仪器部，上海 201216 近年来，过程分析技术（PAT）在制药行业越来越受到重视，包括美国FDA在内的官方机构正在积极推动应用PAT技术，力图从过程、工艺上保证药品的质量，改变目前只能依靠严格和生硬的认证规范的现状[1]。我国实施《良好药品生产管理规范》（GMP）的目的也是“要把药品质量问题消除在生产过程之中”。PAT技术能够为制药行业带来：a. 消除产品质量隐患；b. 提高生产效率；c. 实现“产品质量是可以从生产过程中预见的，而不只是检测出来的”；d. 节省分析成本。 近红外（Near IR, NIR）光谱与经典的中红外光谱具有相似的信息来源，主要包含分子中C-H、N-H、O-H等含氢化学键的倍频和合频吸收信息，非常适合于药品等有机组成物质的质量分析和控制[2]。与中红外相比，NIR具有穿透力强、无需制样、不破坏样品、适于定量分析、可通过光纤进行远距离在线检测等特点。由于具有这些特点，近年来NIR已经发展成了一种应用最普遍的PAT技术之一。 在制药行业，NIR目前已广泛用于原料进货验收时的质量鉴别、原料投放前的质量分析，混合、干燥、压片、包衣等过程在线检测及终产品原位非破坏性分析；另外，NIR技术还被原料药生产企业用于化学反应过程在线检测，生化制药企业将其用于发酵过程以实时检测发酵罐中各种营养成分和发酵产物的变化。图1以固体制剂生产过程为例，显示近红外技术在各环节质量控制中的作用。 图1 近红外技术在固体制剂生产过程各环节质量控制中的应用 原料检验 原料是一切工业生产的起点，原料检验是过程质量分析和控制的源头，NIR技术用于原料质量鉴别是PAT技术在生产过程前端的应用。在制药行业中，各种原料如药物活性成分、添加剂、赋型剂等通常需要在进入库存前进行各项指标的检验，以确保合格的原料分门别类进入库存。原料检测的内容除化学组成、纯度等化学性质外，还包含一些物理指标如颗粒大小、晶型、密度等。传统的原料鉴别方法是随机抽样到实验室使用湿化学方法和物理方法进行检测，一个样品的检测往往需用到红外、色谱、滴定仪等多种仪器，检测报告需要几小时甚至1天的时间才能得到。 NIR技术的应用使得原料检验工作可以直接在仓库或卸货现场进行，甚至不需打开样品内包装，分析时间只需几秒钟。ThermoFisher公司Antaris傅立叶近红外分析仪的RESULT操作平台采用独特的基于Workflow的设计思想，样品所有检验信息如鉴别结果、纯度、颗粒大小等只需几秒钟即可自动显示在操作人员面前，所有操作过程完全按照用户预订的SOP进行，不需进行人为判断；系统完全符合FDA 21 CFR Part 11规范。图2和图3分别为用于原料现场检测的Antaris MX傅立叶近红外分析仪和RESULT操作平台及其原料检测报告实例。 图2 用于原料现场检测的Antaris MX近红外分析仪 图3 RESULT操作平台和原料检测报告实例 NIR技术同时可以用于原料投放生产前对各项指标进行快速检测，通过与过程控制系统的集成，保证只有正确合格的原料才能被投入生产；通过与ERP系统的集成，能够实时监控原料储备情况。 药品生产单元操作过程实时监控 制药生产过程由一系列单元操作如混合、干燥、造粒、压片、包衣等组成，每一项单元操作工艺参数的变化都会影响到最终产品的质量；目前，有些单元操作如混合、干燥、中药提取、分离纯化等由于缺乏有效的过程检测手段，大多只能根据经验决定过程是否完成，成为药品生产过程质量控制的盲点。NIR技术为这些单元操作提供了有效的过程检测手段，能够实现这些单元设备的数字化和定量化运行。 2.1 混合过程 混合是影响药品质量的关键单元操作之一。混合的目的是保证药物活性成分和其它各种添加剂的均匀分布，最终保证产品含量的一致性。混合不完全或“过混合”都会带来产品含量不均匀，导致成批产品不合格。传统的避免混合不均匀的方法是在混合过程按经验值进行一段时间后，停下混合罐，抽样到实验室进行分析，这种方法非常费时费力；为此，近年来出现了许多探讨应用NIR技术进行混合过程在线检测的文献[3-5]。 ThermoFisher公司最新推出的Antaris Target专用混合过程在线检测仪（如图4）为NIR技术用于混合过程在线检测实现了从研究到实际应用。该仪器采用了多项专利技术，是世界上体积最小、重量最轻的傅立叶在线混合过程分析仪，能够直接安装于混合灌顶部，随混合罐一起转动，自动采集混料过程物料的NIR光谱，采用软件内置的移动窗口平均算法[4]计算光谱间的标准偏差，通过无线通讯，在工作站上实时显示物料均匀度动态变换趋势图；通过建立校正模型还可以对特定指标含量随时