朊病毒治疗候选药物的研究进展.pdfVIP

中国人兽共患病学报 828 ChineseJournalofZoonoses 文章编号：1002—2694(2011)09—0828—08 朊病毒治疗候选药物的研究进展 钟正伟 。，宋有涛 。 中图分类号 ：$852．65 文献标识码 ：A 疯牛病 (BSE)、羊瘙痒症 (scrapie)、人库鲁病 临床上用作抗凝血酶Ⅲ的增强剂 。研究表 明，硫酸 (kuru)和人克 雅 氏症 (CJD)等都 是 由朊 病毒 乙酰肝素和肝素在朊病毒感染的小鼠神经母细胞瘤 (prion)引起的一类具有高度传染性和致死性的中 细胞 (SC MNBs)中可减少 PrP 的聚集_l4]。但值 枢神经系统疾病L1]。研究表 明，细胞 内正常朊病毒 得注意的是 ，硫酸 乙酰肝素在无细胞体系 中促进 (PrP)是一种广泛地表达于脊椎动物细胞表面的 PrP 向PrP 转化 ，而且转化活性高于硫酸角质素 内源性糖基化磷脂酰肌醇锚定蛋 白，在体 内以单体 和硫酸软骨素[5]。据此，研究者推测糖胺聚糖可能 的形式出现，不具有致病性。朊病毒一旦在某种条 直接影响PrP 的形成：在无细胞体系中促进 PrP 件下错误折叠后形成致病性朊病毒 (PrP )，其二级 的生成 ，而在细胞环境 中由于受到其他 因素的影响 结构发生巨大变化，a螺旋降到 3O ，而G折叠的含 反而抑制 PrP的产生 。 量增至 459／6。同时，致病性朊病毒能 以 自身为模 硫酸乙酰肝素类似物 (HM)主要应用于伤 口愈 板 ，诱导正常朊病毒向致病性构象转化 ，进一步在分 合 ，其化学合成主要是利用不同比例的硫酸基 团、羧 子间通过 “交联 j3折叠片”聚集 ，形成淀粉状纤维的 甲基和苯甲酰胺基团修饰葡聚糖的羟基 。细胞实验 有毒片断，最终诱导机体内的免疫系统杀死脑神经 结果显示 ，HM2602和 HM5004(图 1)能够减少朊 细胞而导致一系列致死性症状L2。]。 病毒感染细胞内PrP 的聚集 ，而随后的动物实验发 由于朊病毒 的分子致病机理的复杂性 ，迄今针 现 HM2602能够使感染羊瘙痒症仓 鼠的发病潜伏 对疯牛病等朊病毒疾病仍然没有研发出特效的治疗 期增加 14 ，并且明显降低羊瘙痒症感染的小 鼠脾 药物和治疗办法，近年来有关抗朊病毒药物的筛选 脏内PrP 的水平。近期研究发现 HM 在羊瘙痒症 是国际上生物学 、医学领域研究 的前沿和热点 。特 感染粒子 (Chandler)感染 的鼠神经元细胞 (ScGT1— 别是在美 国和欧洲 ，研究者在动物 、细胞和分子水平 7)中抑制 PrP 聚集 的能力与其分子量大小和修饰 建立 了一系列药物筛选模型来筛选治疗朊病毒疾病 基团有关 ，分子量越大，硫酸化程度越高 ，以及羧甲 的候选药物 ，并取得 了可喜的成果 。本文就 目前获 基 比例越低都 明显地增加 了 HM 的抗朊病毒效 得的具有抗朊病毒效果 的候选药物进行综述 ，并按 果[6]。虽然分子量增大不利于药物穿透血脑屏障， 照候选药物的结构或功能特点进行了简单 的分类 ， 但通过合理的基团修饰后的HM有可能成为今后 希望能对疯牛病等朊病毒疾病的治疗和药物筛选提 有效的抗朊病毒药物之一。 供新的思路和方 向。 1 多糖类化合物 1．1 糖胺聚糖及其类似物 糖胺聚糖是动、植物 ，特 别是高等动物结缔组织中的一类结构多糖，它与核 心蛋 白共价连接成蛋 白聚糖参与细胞粘附、迁移和 增殖 。糖胺聚糖包括硫酸乙酰肝素 、肝素、硫酸皮肤 素、硫酸软骨素、硫酸角质素和透明质酸等 。其中， 硫酸乙酰肝素和肝素具有一定的抗凝血活性，肝素 图 1 硫酸 乙酰肝索类似物