糖尿病肾病的发病机制与靶向治疗新视点.pdfVIP

中华临床医师杂志( 电子版)2013 年7 月第7 卷第14 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),July 15,2013,Vol.7,No.14 ·6569 · ·综述· 糖尿病肾病的发病机制与靶向治疗新视点 刘福平 糖尿病肾病（diabetic nephropathy, DN ）已成为全球终末期 化应激，TGF-β 表达上调，使细胞外基质产生增加从而引起肾 肾病（end-stage renal diseas, ESRD ）最常见的原因之一。在欧 脏损伤。Ruboxistaurin （RBX ）是一种口服PKC 抑制剂，研究 美发达国家20%～40% 的糖尿病患者并发DN ，最终成为透析治 显示它可以使肾小球高滤过恢复正常，降低TGF-β 和蛋白尿。 疗患者的首要原因[l] 。DN 的发生发展与遗传易感性、糖代谢紊 此前初步研究发现DN 患者每日口服32 mg RBX ，与安慰剂组 乱、肾脏血流动力学异常、氧化应激、炎症反应及纤维增生等 比较可以降低24% 以上的蛋白尿，并且保持了肾小球滤过率的 病理生理机制有关。现行干预DN 的方法主要是强化血糖控制， 稳定[7] 。但是在三个长期应用RBX 治疗糖尿病性视网膜病变试 应用肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS ）拮抗剂和钙离子通 验中，分析了应用RBX 治疗的肾脏结局。结果发现RBX 治疗 道阻断剂降血压，但这些干预措施只是部分有效。如果要使DN 组与安慰剂组比较，平均随访33~39 个月后两组的肾脏结果没 的预期危害进一步降低，需要有新的肾脏保护干预措施[2] 。因 有区别[8] 。因此，是否可以临床应用RBX 治疗DN 还有待探讨。 此，除遗传易感性外，针对上述病理生理环节新的靶向治疗手 二、肾脏血流动力学异常及新的干预靶点 段不断涌现。 RAAS 和内皮素系统的异常活跃，是引起肾小球内高压和 一、针对糖代谢紊乱相关环节的靶向治疗 高滤过的重要原因。这种肾脏血流动力学的改变可导致肾小球 英国2 型糖尿病前瞻性研究发现，强化血糖控制可以在12 局灶性硬化，系膜基质扩张和肾小球基底膜增厚；引起血管内 年内将发展为微量白蛋白尿或大量蛋白尿的相对风险降低 皮和上皮细胞损害，从而破坏正常的滤过屏障，蛋白质滤过增 33%，同时可以明显降低患者血浆肌酐翻倍的风险[3] 。高血糖时 加，形成蛋白尿；肾小球内毛细血管壁张力增高还可引起生长 氧化应激增加，蛋白激酶C （protein kinase C ，PKC ）激活和蛋 因子合成和释放增多，促进导致小球硬化[9] 。循证医学研究已 白糖基化终末产物（advanced glycosylation end products，AGEs ） 证实血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI ）和ARB ，可纠正DN 肾 的形成可能是糖代谢异常引起DN 的主要途径。 脏血流动力学异常，降低血压，减少蛋白尿及ESRD 的风险[10] 。 1. AGEs 和氧化应激抑制剂：一种新的血管紧张素Ⅱ（Ang 但ACEIs 和ARBs 产生的不完全RAAS 阻断，可能与它们肾脏 Ⅱ）受体拮抗剂（ARB ）衍生物（R-147176 ）可以抑制氧化应 保护的临床疗效有限相关。因此，新的改善肾脏血流动力学的 激和AGEs ，而不与Ang Ⅱ1 型受体结合，事实上它无抗高血 药物有待开发。 压作用。R-147176 具有强烈抑制糖基化作用，与AT1 受体的亲 1. 直接肾素抑制剂：阿利吉仑 （Aliskiren ）是非肽类高特 和力只有奥美沙坦的 1/6700。尽管它对血压影响很小，但在 异性直接肾素抑制剂 （DRI ），通过结合肾素活性位点抑制肾 SHR/NDmcr-cp 和Zucker 糖尿病大鼠模型有显著的肾脏保护作 素的催化活性。ACEIs 和ARBs 产生不完全RAAS 阻断的根本 用。因此，这