系统性红斑狼疮靶向治疗药物研究进展.pdfVIP

国际皮肤性病学杂志 2013年5月第 39卷第 3期 IntJDematolVenereol，Mav2013。V0l_39，No．3 胞的活化、增殖并诱导其自体反应性凋亡。Dtirner 西普 1、3mg／kg，每周 1次用4周，随访 9周。结果显 等 [3报道 14例中度(BILAG评分)活动性 SLE患者 示 ，阿塞西普具有较好的安全性和耐受性；患者 Ig 静脉注射依帕珠单抗每周 360mg／m，共4次。第 18 水平、B细胞的成熟度和数量呈剂量依赖性下降，重 周B细胞减少 35％ ，并持续6个月，患者 BILAG评 复治疗组效果更为明显。 分下降超过 50％，皮疹、关节痛及中枢神经症状迅 1．5 波替单抗 (bortezomib，蛋白酶体抑制剂)：又称 速改善。 硼替佐米是一种 26S蛋白酶体抑制剂，可抑制错叠、 1．3 贝利单抗 (belimumab，抗 BLvs单克隆抗体)： 受损的调节蛋白降解，导致展开蛋白反应终端活化， 是一种选择性识别 、阻止 B淋巴细胞刺激 因子 进而诱导凋亡。动物实验证实，波替单抗使狼疮鼠 (BLys)生物活性的IgG1型人单克隆抗体 ，与 BlyS 对T细胞依赖性抗原的应答显著减少，抗 ds—DNA 受体结合后 ，阻止B细胞分化、成熟及 自身抗体的 抗体及蛋白尿转阴，最近有波替单抗成功治疗SLE 分泌，诱导其凋亡。I、Ⅱ期临床试验表明，该药在体 的临床报道 9]『，其有效性、安全性和耐受性尚待进一 内的不 良反应少，并发现其半衰期长、清除缓慢、分 步研究。 布容积小等药代动力学特性 ，患者 SELENA— 2 T细胞，共刺激分子特异性靶点 SLEDAI、PGA (physicianglobalassessment)、SF一36 (theMOSitemshortfromhealthsurvey)评分均显著 2．1 阿巴西普 (abatacept，毒性 T细胞抗原融合蛋 改善，CD20B细胞减少，抗ds—DNA滴度下降 。此 白)：是毒性T细胞相关抗原4(CTLA4)与 IgG1的 后 ，BLISS一52、BLISS一76两个全球多中心Ⅲ期临床 Fc端结合而成的融合蛋白复合物(cTLA4一Ig)，能与 试验中，分别募集 865例和819例 自身抗体阳性、中 T细胞表面CD28分子竞争抗原提呈细胞表面配体 度活动性 SLE患者，随机均分为 3组 ，在标准治疗 B7—1／2，阻断第二信号的传导 ，从而终止 T细胞的 基础上，于0、14、28天分别静脉滴注贝利单抗 1、 活化、增殖，抑制TNF—Q、IFN一 IL一2等细胞因子的 10mg／kg和安慰剂，其后每4周重复给药一次，疗程 产生。动物实验表明，CTLA4一Ig使狼疮性肾炎小鼠 48或 72周 。BLISS一52在第 52周作 SRI(signifi 病情持续缓解，产生抗DNA抗体的B细胞和活化T cantlyhighersystemiclupuserythematosusresponder 细胞数下降，肾脏组织活检示肾小球、肾小管损害减 index)判定：第一、二组的SR1分别为 51％(P= 轻[加]。11期临床试验中，175例中重度活动陛SLE患 0．0129)、58％(P=0．006)，明显高于安慰剂组的 者在泼尼松 30mg／kg治疗 1个月基础上，治疗组分 44％；SELENA—SLEDAI评分至少下 降 4分 ； 别于第 1、15、29天静脉注射阿巴西普 10mg／kg，其 BLISS一76分别在第52周、76周两个终点作 SRI判 后每4周重复 1次，至 12个月，对照组给予安慰剂。 定 ：第一终点 3组的 SR1分别为 40．6％、43．2％、 结果两组狼疮发作率分别为63．6％、82．5％，尤其是 33．5％；第二终点3组的SR1分别为39．1％、38．5％、 多关节炎患者取得较好疗效[“]。 32．4％，经统计学分析，10mg／kg贝利单抗在两个终 2．2 Amgen557(ICOS／B7RP—l抑制剂)：是一种人 点差异均有统计学意义 6]『。基于上述研究成果，2011