基于新一代测序技术家族遗传病研究.pdfVIP

No.G007-1308 遗 传 基于新一代测序技术的家族遗传病研究 病 基 因 研究目的和意义 组 A 基于不同的新一代测序研究方案，在基因组层面探索基 因组变异对家族遗传病的影响，研究家族遗传病的遗传机 制，寻找可应用于遗传病的检测以及产前诊断及优生优育的 分子标记。 研究对象 已经确诊的单基因遗传病家系、具有比较明显的遗传 模式的家系遗传病及先天性或罕见疾病。 B 取样标准：家系中的先症者 （或多个患者） 作为疾病 组，家系中的健康人作为对照组，取抗凝外周血。 新一代测序方案 Exome capture seq（外显子组捕获测序）描绘基因 组外显子区域单个碱基的突变图谱，分析基因突变尤其是低 图1. A. DRD双胞胎患者单核苷酸突变，去除数据库中的常见突变筛选 频突变和疾病的相关性，并定位到突变所在的基因。 到的罕见突变更有可能成为致病的原因，突变定位到基因，找到共 有的致病基因数为三个。 B. SPR基因突变的验证。家系成员包括 Target capture seq （目标捕获测序）已经做过连锁 父母、患病的双胞胎（黑色）及健康的兄弟。健康的兄弟在SPR等 分析的家系并定位到染色体的某个区域或研究人员感兴趣 位基因的两个位点都是纯合子，双胞胎患者在两个位点都发生突变 成杂合子。（Nikopoulos K, et al. Sci Transl Med. 2011） 的基因组的区域进行捕获，分析单碱基突变对疾病的影响， 找到这些区域内的致病基因。 案例（二）目标区域捕获测序找到致病基因 Whole genome seq （全基因组测序）对基因组上所 研究方案：家族性渗出性玻璃体视网膜病变属常染色 有的基因进行测序分析，找到大量的 SNV （单核苷酸变 体显性遗传病，以颞侧视网膜没有血管化为特征。已有的研 异）、CNV（拷贝数变异）、Indel （插入缺失）、SV （结构变 究发现 FZD4, LRP5 和 NDP 是此病的致病基因，为了发 异）等基因变异信息，更为全面的解析疾病发生发展的分子 现新的致病基因，研究者对家族性渗出性玻璃体视网膜病 机制。 变患者的基因组进行了研究，先通过连锁分析找到第七号 染色体上 40Mb 的区域与遗传病相关，再利用目标区域捕 案例解读