ArcArg31参与学习记忆机制的最新研究进展.pdfVIP

中华麻醉在线 2007年9月 Arc/Arg3.1 参与学习记忆机制的最新研究进展 任瑜 于布为 上海交通大学医学院附属瑞金医院麻醉科 Arc/Arg3.1 是即刻早期基因家族中的一员，大量研究证实在学习记忆过程 中伴随着该基因的转录与表达，而Arc/Arg3.1 表达产物对突触可塑性的形成、 记忆的巩固都起到重要的作用。最近又发现，其表达产物还具有介导神经元细胞 膜上AMPA 受体内 的功能，这一作用机制对于全麻药物调节记忆功能的复杂作 用机理能够提供部分合理的解释，因此，本文将对Arc/Arg3.1 对学习记忆功能 影响的最新研究进展及其与全麻药物作用机理的关系做一综述。 1. Arc/Arg3.1 与学习记忆 1.1 Arc/Arg3.1对学习记忆的作用及其受到的调控 长时记忆的形成依赖于神经元突触可塑性的形成，包括长时程增强（LTP）、 长时程抑制 (LTD) 与近年来发现的 自身稳定的突触可塑性 （homeostatic synaptic plasticity）。Arc/Arg3.1 是即刻早期基因家族中的一员，该基因于 1995年被Worley 的研究小组和Dietmar Kuhl 相继在海马发现并分别命名为Arc 和Arg3.1。研究证实诱发LTP 的刺激也诱发该基因的转录，且转录后的mRNA 会 移动、积聚在被激活的神经元的树突，从而也使其蛋白表达产物定位于刺激到达 的部位。这是目前发现的唯一与诱导其转录的刺激在时间与空间上都相关的活性 诱导基因(activity-induced gene)。基于此，Arc/Arg3.1 的表达被作为检测整 个脑区的神经元被激活情况的 记物，许多研究都依靠对Arc/Arg3.1 的检测来 反应神经元的活性以及神经元的突出可塑性。Guzowski 等人于1999 年采用荧光 原位杂交技术考察Arc/Arg3.1 在细胞不同区域的分布 （即catFISH），研究证实 在行为或其它刺激诱导2 分钟以内，Arc/Arg3.1 的mRNA 前体即在核内出现。然 后，经过大约20 分钟，加工为成熟的mRNA 而移至胞浆。这项研究为Arc/Arg3.1 的转录过程提供了时间曲线，有利于以后分析神经元被激活的时程。目前研究发 现，在前脑Arc/Arg3.1 选择性的表达于钙／钙调素依赖的蛋白激酶II（CaMKII） 表达阳性的谷氨酸能神经细胞内。Arc/Arg3.1 与 CaMKII 结合并被其磷酸化。 该基因敲除的小鼠有许多记忆缺陷，不能形成空间、恐惧与味觉的长时记忆；海 中华麻醉在线 2007年9月 马齿状回和CA1 区的神经元LTP 表现为早期增强晚期消失的双向表现，LTD 则显 [14] 著受损 。 多种因素都可以诱导、调控Arc/Arg3.1 的转录或表达。与其它的即刻早期 基因类似，Arc/Arg3.1 转录的诱导也需要NMDA 受体的激活。在PC12 细胞和分 离的海马神经元中都发现，诱导膜的去极化以及紧随其后的经由电压门控钙通道 的钙离子内流均会诱导Arc/Arg3.1mRNA 的合成。cAMP 同样具有此种作用，且研 究发现钙离子与cAMP 都是经由PKA 来诱导Arc/Arg3.1 转录的。MAPK 也被证实 与cAMP依赖的Arc/Arg3.1激活。最近有学者提出，脑源性神经生长因子（BDNF） 也 与对Arc/Arg3.1 表达的调控，注射了BDNF 后，Arc/Arg3.1 的表达会增加。