依替米贝合成新工艺的研究.pdfVIP

第 26卷第6期 高 校 化 学 工 程 学 报 No．6 、，01．26 2012 年 12月 JournalofChemicalEngineeringofChineseUniversities Dec． 2012 文章编号：1003·9015(2012)06．1014．06 依替米贝合成新工艺的研究 余长泉，杨 健 (浙江大学 化学工程与生物工程学系，浙江 杭州 310027) 摘 要：依替米贝(Ezetimibe)是一种新型选择性胆固醇吸收抑制剂，在参考相关文献的基础上，以4．羟基苯甲醛、4． 氟苯胺和氯化苄为原料一步合成得到N-(4-氟苯基)-4．苄氧基苯亚甲胺(化合物 2)，4．(4．氟苯甲酰基)丁酸与特戊酰氯反 应成混酐后在氯化锂存在下直接和(s)-4-苯基-瞎唑烷酮反应再经过 CBSB／H3体系还原得到(4S)．3．(【5S)．5．(4．氟苯基)．5． 羟基·1-氧代戊基 卜4·苯基2·-嚼唑烷酮(化合物 4)，经三甲基硅烷基保护羟基后直接和化合物 2在TiCI2(OPr)催化下缩 合后经三水合四丁基氟化铵催化环合和PaC／催化氢化脱保护制得，总收率92．4％x91．6％x77．7％~85_3％=56％。最终产 品和部分中间体经过熔点、MS和 H-NMR测定。该工艺路线不仅减少了关键原料的使用，提高了收率，同时也增强了 有羟基保护基的中间体的稳定性，简化了反应操作，更加易于工业化。 关键词：依替米贝；合成；缩合反应；保护基 中图分类号：R972：TQ460．3 文献标识码：A DOI：10．3969j／．issn．1003．9015．2012．06．018 New SynthesisProcessfortheSynthesisofEzetimibe YU Chang-quan， YANGJina (DepartmentofChemicalnadBiologicalEngineering，ZhejinagUniversity,Hnagzhou310027，China) Abstract： Ezetimibe iSanovelselectivecholesterolabsorption inhibitorwhichwasdevelopedbyboth Schering—PloughnadMerck．AnimprovedprocessforthepreparationofezetimibeWas studiedandwasdescribed asfollows．N-(4一(benzyloxy)benzylidene)-4一fluorobenzenamine (Compound2)wasprepraedfrom 4-hyd- roxybenzaldehyde，4-fluorobenzenaminenadbenzylchlorideinonepot．5·(4-Fluoropheny1)-5-oxopentanoic acidwasreactedwithpivaloylchlorideanddirectlycondensedwith(S)-4-phenyloxazolidin一2-onepromoted withLiCI，nadthenreducedbyCBSB／H3toget(4S)一3-[(5S)-5-(4-fluoror)-5-hydrox一1-oxopenyt1]-4-phenyl- oxazolidin-2-one(Compound4、．Itwas condensedwithcompound2catalyzedwithLewisacidafterbeing protected byTMS to afford the condensation intermediate．Finally itWas cyclizedbyTBAF3H20 and deprotectedwiht Pd／C to