具有重要生物活性的3，9-二氟-1，11-二脱氯-4′-去甲基蝴蝶霉素合成新方法.pdfVIP

第36卷 第 6期 河南师范大学学报 (自然科学版) V02．36 N0．6 2OO8年 l1月 -厂0rn 0_厂H ，z口 No，优‘口ZU rs￡ (Nn￡“，．ZScPce) N0口．20O8 文章编号：1OOO一2367(2O08)O6～0079一O3 具有重要生物活性的3，9一二氟一1，11一二脱氯一4一去 甲基蝴蝶霉素合成新方法 王军强 ，党晓云 ，张贵生 (河南师范大学，a．化学与环境科学学院Ib．体育学院，河南 新乡 453007) 摘 要 ：报道了1种合成3，9一二氟一l，l1一二脱氯一6一甲基一4一去甲基蝴蝶霉素的新方法．采用了新的糖苷化手 段，可以使吲哚并咔唑直接与未保护和活化的葡萄糖作用选择性的生成 B糖苷键，省略了糖的多步保护、脱保护过 程 ，大大简化了操作．简便 的反应操作和绿色化的反应过程为合成具有强效生物活性的蝴蝶霉素类似物提供 了良好 的新方法． 关键词 ：蝴蝶霉素类似物；糖苷化；合成 中图分类号 ：0629．4 文献标识码：A 蝴蝶霉素 (Rebeccamycin)1由放线菌 SaccharotrixaerocolOnigenes(ATCC39243)发酵培养物中分离 得到 ，它的结构中包含了一个吲哚并咔唑的药效团 。3]．同喜树碱类似，蝴蝶霉素也是一种拓扑异构酶 I (TopoI)抑制剂_4]．因其具有强效的抗肿瘤活性而得 到广泛的关注和研究．但由于蝴蝶霉素较差的水溶性 和选择性 ，它并未能完全应用于临床治疗 中．所 以为 F F 了寻找更有效的抗肿瘤药物 ，人们便以蝴蝶霉素为先 导物对其进行 了修饰和改造 ，合成 了大量 的类似物． 最近 ，一种新的蝴蝶霉素类似物 3，9一二氟一1，1l一脱氯一 4一去 甲基蝴蝶霉素 2在放线 菌 Saccharotrixaero— HO 1：Rebecc砌 ycin 2 co1onigenes(ATCC39243)和氟代色氨酸 以及葡萄糖 图1蝴蝶霉素和3，9．二氟一1，l1．脱氯．4’-去甲基蝴蝶霉素 的发酵培养实验中被分离出来_6J．通过活性研究发现， 2也是一种高选择性的拓扑异构酶 I(TopoI)抑制剂 ，并且其体外 的抗肿瘤活性要 比蝴蝶霉素更强_6]，所 以也引起 了合成化学家通过化学方法合成 2的兴趣． 最近，Bernhard等 通过化学合成方法得到了2，其合成路线如图2所示．但是这条合成路线还存在着 很多的问题 ，如步骤繁多，操作复杂 ，反应时间过长等．尤其是 由4到 5形成糖苷键时，伴随着对糖的多步保 护和脱保护，给合成带来了很大的麻烦．如图2所示 ，仅 由葡萄糖合成所需的2，3，4，6一O一四苄基一a—I)-葡萄 吡喃糖氯苷 (a一)【_Glc(OBn)C1)便需经过 4步合成，而且产率不足 4O I9]．而且生成糖苷键后，5脱除苄基 保护生成 6一步就需反应 3d，而且产率只有 64 ，也不能让人满意． 受最近报道_】叩的由吲哚通过曼尼许二聚(Mannichdimerization)生成吲哚啉衍生物和吲哚啉糖苷化的 方法的启发 ，设计 了新的合成路线 ，如图3所示 ，对于 6的合成进行 了合理的改进．仍 以联吲哚马来酰亚胺 3 为起始原料 ，在酸性条件下环化生成其吲哚啉衍生物 7，然后直接与未经任何处理的葡萄糖反应生成 中间体 8，8再经2，3一二氯一5，6一二氰一1，4一苯醌 (DDQ)氧化后便可得到6．产物6经 HNMR谱验证，物理常数和波 谱数据与文献值吻合．而由6出发可以按照文献[8]很容易的合成抗肿瘤活性更好的2．从而在糖苷化反应 收稿 日期 ：2008一O1—10；修 回日期 ：2OO8—1O一1O 基金项 目：国家 自然 科学 基金 (2O672O31)；教 育部 留学 归 国人员 启 动基金 ；河南 省