细胞内质网应激与糖脂代谢紊乱的机制关联.pdfVIP

中国细胞生物学学报 Chinese Journal of Cell Biology 2011, 33(7): 727–737 http ://www.cj 特约综述 我们主要研究细胞内质网应激扰乱机体代谢调控并导致糖脂代谢紊乱的分子基础。 利用基因敲除动物模型，在生理学水平上探索细胞未折叠蛋白响应信号通路在营养 感应与代谢平衡机制中的功能作用，为肥胖、脂肪肝及2型糖尿病等代谢疾病的预 防和治疗提供干预的新靶标。 http :///PI/PI_liuy.asp 细胞内质网应激与糖脂代谢紊乱的机制关联 毛　婷　杨　柳　刘　勇* ( 中国科学院营养与代谢重点实验室, 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所, 上海200031) 摘要 在真核细胞中, 内质网是蛋白质合成、折叠、加工及其质量监控的重要场所。当内 质网难以承担蛋白折叠的高负荷时则引发内质网应激(ER stress), 激活细胞的未折叠蛋白响应(un- folded protein response, UPR) 。细胞通过内质网跨膜蛋白ATF6、PERK和IRE 1介导的三条极为关键 的UPR信号通路, 调控下游相关基因的表达, 以增强内质网对蛋白折叠的处理能力。因此, UPR通 路在细胞的稳态平衡中具有举足轻重的作用, 而这一动态过程的调控对于维持机体的正常生理功 能至关重要。近来大量研究表明, 在哺乳动物中内质网应激与机体的营养感应和糖脂代谢的调控 过程密切相关。在肝脏、脂肪、胰岛以及下丘脑等不同的组织器官中, 内质网应激均影响代谢通 路的调节机制, 因此在糖脂代谢紊乱的发生发展中扮演重要的角色。综上所述, 进一步深入了解内 质网应激引发代谢异常的生理学机制, 可以为肥胖、脂肪肝及2型糖尿病等相关代谢性疾病的防治 提供新的潜在药物靶点和重要的理论线索。 关键词 内质网应激; 未折叠蛋白响应UPR通路; 代谢性疾病; 糖脂代谢 ATF6 (activating transcription factor-6) 1 内质网应激与未折叠蛋白响应 的跨膜蛋白 、 内质网(endoplasmic reticulum, ER)是真核细胞 IRE1 (inositol requiring enzyme 1)和PERK (PKR-like , eukaryotic initiation factor 2α kinase) ( 1) 内广泛存在的具有网管状膜结构的细胞器 负责大 介导 图 。在蛋 部分分泌及跨膜蛋白的合成、修饰加工、成熟与转 , 白折叠的负荷压力不高的内质网中 促进折叠的分 , Bip/Grp78 UPR 运。同时 内质网也是维持细胞内钙离子平衡的关 子伴侣蛋白 与这三种 感应蛋白的内 键场所。作为蛋白折叠、质量控制及其转运定位的 (IRE1 PERK ATF6 ) 质网腔内段 和 的氨基端、 的羧基端 , , 中心细胞器 内质网能够调节自身的容量以适应胞 结合 使它们处于失活状态; 而当内质网处于超负荷 内合成、代谢和其它生理状