后全基因组联系研究时代的机遇与挑战.pdfVIP

·１９８· 中华预防医学杂志２０１２年３月第４６卷第３期　ＣｈｉｎＪＰｒｅｖＭｅｄ，Ｍａｒｃｈ２０１２，Ｖｏｌ４６，Ｎｏ３ ·青年学者笔谈· 后全基因组关联研究时代的机遇与挑战 刘丽　缪小平　林东昕 　　自从２００５年报道第一项视网膜黄斑变性的全 了外显子组和候选区域深度测序的快速发展，与目 基因组关联性研究（ｇｅｎｏｍｅｗｉｄｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｔｕｄｉｅｓ， 前的ＧＷＡＳ策略相互补充，为全面揭示复杂疾病的 ＧＷＡＳ）以来，利用ＧＷＡＳ策略进行复杂疾病关联分 遗传机制提供了前所未有的机遇。笔者将就后 析的研究不断涌现。截止到２０１１年１１月１６日，包 ＧＷＡＳ中，复杂疾病遗传机制研究所面临的机遇与 ［１３］ 括国内在食管癌、胃癌和胰腺癌领域的研究 ，至 挑战，以及新策略和新方法做一简要阐述。 今已有１４４９项ＧＷＡＳ公开发表，报道了５３２２个遗 一、ＧＷＡＳ数据的深度挖掘 传变异与 ２００多种疾病或性状的关联（ｈｔｔｐ：／／ 尽管目前的ＧＷＡＳ策略未能全面揭示人类疾 ｗｗｗｇｅｎｏｍｅｇｏｖ／ＧＷＡＳｔｕｄｉｅｓ／）。 虽 然 目 前 的 病遗传易感因素，但研究结果显示，ＧＷＡＳ是研究复 ＧＷＡＳ在很大程度上增进了人们对疾病遗传机制的 杂疾病遗传因素较为有效的方法之一，并且ＧＷＡＳ 认识，但该方法也存在一定局限性。首先，ＧＷＡＳ是 产生的大量数据更是复杂性疾病遗传学研究中的宝 基于“常见疾病常见变异（ｃｏｍｍｏｎｄｉｓｅａｓｅ，ｃｏｍｍｏｎ 贵财富。对已有ＧＷＡＳ数据的深入挖掘，包括基于 ｖａｒｉａｎｔ，ＣＤＣＶ）”的假说，所用遗传标记［单核苷酸多 生物学通路和网络的关联分析、基因基因和基因 态（ＳＮＰ）］的频率一般都＞５％，所以只能建立常见 环境交互作用分析、易感区域的精细定位等，可进一 变异与疾病的关系，不能建立低频率遗传变异与疾 步发掘出一部分因ＧＷＡＳ严格的分析标准而“丢失 病的关系，而低频变异却可能起更重要的作用。第 的遗传度”，是后ＧＷＡＳ时期疾病遗传机制研究的 二，目前 ＧＷＡＳ所用ＳＮＰ芯片检测的大多是根据 主要方向之一。 ＨａｐＭａｐ数据而来的标签ＳＮＰ，或以一定物理位置选 １基于生物学通路和网络的关联分析：目前的 择的ＳＮＰ，所以获得的关联ＳＮＰ不一定就是真正的 ＧＷＡＳ是基于明显的统计学意义来鉴定遗传变异， 致病位点，还有一些信号位于无基因定位的所谓 －７ 只报道与疾病关联最强（Ｐ＜１０ ）的少数遗传位 “荒漠区”，这对阐明遗传变异的生物学功能造成了 点。效应值较小但具有生物学关联性的变异有可能 一定的困难［４］。第三，ＧＷＡＳ通常根据统计学差异 会被苛刻的检验标准过滤掉。为此，Ｗａｎｇ等［５］将 最明显的原则，分析单个位点的边际效应（ｍａｒｇｉｎａｌ 基因表达分析中的通路分析方法应用于ＧＷＡＳ，目 ［５］ ｅｆｆｅｃｔ） ，而忽视复杂性疾病存在的多基因的交互 的在于将ＧＷＡＳ检测的所有ＳＮＰ按照不同的生物 作用。第四，为了防止假阳性关联，ＧＷＡＳ分析采用 学通路进行集合，比较不同通路在病例组和对照组 非常严格的Ｐ值，因此有可能漏掉一些Ｐ值未达到 中的差异，以此作为单位点分析的补充。当前已有 ＧＷＡＳ要求而确实有关联的ＳＮＰ。由于上述局限 基因集富集分析 （ｇｅｎｅｓｅｔｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔａｎａｌｙｓｉｓ， 性，目前ＧＷＡＳ所揭示的复杂性疾病遗传因素可能 ＧＳＥＡ）、生物通路分析（Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙｐａｔｈｗａｙｓａｎａｌｙｓｉｓ， 只是一部分［６］。新一代测序技术的飞跃进