EGFR介导的信号转导通路相关基因突变与卵巢癌发病的关系及其靶向治疗研究进展.pdfVIP

山东医药 2011年第 51卷第3O期 · 综述与讲座 · EGFR介导的信号转导通路相关基因突变与卵巢癌 发病的关系及其靶向治疗研究进展 乐露露，傅 芬 ’ (南昌大学第二附属医院，南昌330006) 关键词：卵巢肿瘤 ；表皮生长因子；信号转导；基因突变 ；靶向治疗 中图分类号：R737．31 文献标志码：A 文章编号：1002-266X(2011)30-0113-02 目前认为卵巢癌的发生发展是多基因、多因素的共同作 之一。RAS蛋白具有 GTP酶活性 ，在正常的细胞环境 中可 用。研究发现，表皮生长因子 (EGFR)及其介导的信号转导 使相应的信号转导失活。当K-RAS基因发生突变时，K—RAS 在卵巢癌的发生发展中发挥重要作用，尤其与信号通路中主 蛋白失去 GTP酶活性，使细胞增殖失控，从而导致恶性肿瘤 要基因的状态有关。 目前针对 EGFR的肿瘤生物治疗是继 的发生。研究表明，约95％的K—RAS突变与第 12、13位密 传统手术、放疗、化疗之后的新靶向性治疗方法之一。现就 码子突变有关[3】。K．RAS是 EGFR信号通路 中最常发生突 EGFR介导的信号转导通路中相关基因突变与在卵巢癌发 变的基因。多种恶性肿瘤 (如直肠癌 、肺癌、胰腺癌等)的发 病的关系及其靶向治疗的研究进展综述如下。 病与K．RAS基因突变有关 3【】。K．RA．S基因突变在卵巢癌中 1 EGFR介导的信号转导通路及其功能 较常见 4【]，多见于低分化、低 FIGO分期和黏液性组织类型 EGFR的活化可激活多条信号传导通路 ，包括 PLCr、 卵巢癌。卵巢癌中K．RAS基因第 12、13位密码子的突变率 PI3K、RASGTP酶激活蛋白(GAP)、生长因子受体结合蛋白 为3％一11％，第61位密码子的突变率极低。潘晓琳等 (Grb-2)和SRC激酶家族等 ，这些信号传导通路间相互联 研究发现，K．RAS基因点突变可发生于黏液性腺癌的早期。 系、相互影响。EGFR介导的信号转导系统所引起的细胞效 研究发现，浆液性卵巢癌K—RA．S突变率约为50％，其中35％ 应包括细胞增殖、相互黏附、转移、抑制细胞凋亡及促进血管 的突变发生于低分化浆液性肿瘤 J。突变后的K-RAS蛋白 生成等多个方面。目前研究较为明确的主要有三条途径 ：① 处于持续活化状态，不受上游 EGFR信号的影响，即使用 RAS—RAF-MEK-MAPK(有丝分裂原活化蛋 白激酶)途径。 EGFR拮抗剂阻断上游信号转导，突变的K—RAS仍可发挥其 EGFR自身磷酸化后为 Grb-2的SHZ区提供结合位点，Grb． 促肿瘤增殖作用，即EGFR拮抗剂对 K-RAS基 因突变的恶 2／50复合物直接或间接与 EGFR结合，激活膜结合蛋 白 性肿瘤患者不能发挥抗肿瘤作用。目前抗 EGFR靶向治疗 Ras，活化的Ras可激活丝／苏氨酸蛋白激酶 Raf，然后通过一 (如吉非替尼、厄尔尼洛和西妥西单抗)已经用于野生型K- 系列中间激酶使 Erk一1、2磷酸化，最后转入细胞核内催化核 RAS非小细胞肺癌和转移性结肠癌。2009年美国食品药品 内转录因子的磷酸化 ，启动相关基因的转录过程。该途径与 管理局(FDA)明确要求在使用靶 向药物爱必妥和帕尼单抗 肿瘤细胞的增殖激活有关…。(~)PI3K．PKC．IKK途径。该途 治疗转移性结直肠癌前必须检测 K．RAS基因是否有突变。 径使 IkBa磷酸化后 ，促进核因子NFkB移至核内，将信息传 因此，K．RAS基因也有望成为卵巢癌治疗前的筛查指标，指 递到胞核 ，该途径与细胞转移性增强有关心]。③JAK．STAT 导临床的抗EGFR靶向治疗。 通路。EGFR活化的STAT在胞质中形成同二聚体或异二聚 2．2 鼠类肉瘤滤过性病毒癌基因同源体 B1(BRAF)基因突 体后进入细胞核，结合于 DNA上的序列特异性 STAT反应 变与卵巢癌发病的关系 BRAF