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专题讲座 《中国心血管医师》2011年 第1卷 第2期 Expert Tribune 新型抗凝药物在急性冠脉综合征中的应用 赵杰，吴永健（中国医学科学院阜外心血管病医院 心内科，北京100037） 急性冠脉综合征（ACS）特指冠心病中急性发病的临床 不可逆的结合，同时具有抗凝血和抗血小板聚集的双重功效。 类型，包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心 与天然水蛭素相比，重组水蛭素专一性强，特异性直接抑制 肌梗死、不稳定性心绞痛和心脏猝死，其主要病理生理基础 凝血酶活性；分子量小，几乎没有抗原性；毒性小，具有更 是冠状动脉内膜损伤或易损斑块破裂后继发血小板聚集、血 强的抗栓活性。 栓形成从而导致冠脉完全或非完全堵塞。大量临床研究表明， 1996年，全球冠脉闭塞治疗协作组在13 142例不稳定性 抗栓治疗能显著降低ACS的发病率和死亡率，在ACS的治疗 心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死患者中对比了重组水蛭素和 中起着至关重要的作用。血小板活化和凝血系统激活是血栓 肝素的疗效，结果显示，水蛭素治疗组24小时内死亡或发生 形成过程中的两个关键环节，两者在体内紧密联系，互为因果， 心肌梗死明显低于肝素治疗组，30天联合终点（死亡或心肌 血小板活化后能激活凝血系统，凝血系统激活后产生的凝血 梗死）发生率也明显低于肝素治疗组，且两组间严重或危及 酶，是强有力的血小板活化因子。抗栓治疗主要包括抗血小 板治疗和抗凝治疗两个方面。 阿司匹林和氯吡格雷的双联抗血小板治疗能显著降低冠 脉血栓事件的风险，已经成为ACS、经皮冠状动脉介入治疗 （PCI）围术期的标准抗血小板治疗方案。目前临床常用的抗 凝药物主要是华法林、普通肝素和低分子量肝素，华法林作为 最常用口服抗凝药物，存在许多局限性，如起效慢、安全窗窄、 受饮食影响、与多种药物之间存在相互作用、需频繁监测国 际标准比值（INR）等。普通肝素和低分子量肝素是常用非口 服抗凝药物，低分子量肝素因为作用时间持久、生物利用度高、 应用过程中不需严密监测凝血指标，在很多领域已逐渐取代 图 1 1~35 天心血管死亡、心肌梗死、难治性心绞痛累计发生率 普通肝素。尽管肝素诱导的血小板减少症发生率低，但后果 严重，仍然是肝素应用中不可忽视的问题。随着对凝血机制 生命的出血发生率没有明显差别[2]。在OASIS  Ⅰ研究中，非 的深入研究，许多针对凝血过程中特定凝血因子的新型抗凝 ST段抬高的ACS患者被随机分为肝素治疗组和重组水蛭素治 药物相继出现，使ACS的抗凝治疗展现出更为广阔的前景。 疗组，结果显示，水蛭素治疗组的7天心性死亡或心肌梗死 发生率、7天靶血管血运重建率及35天死亡或心肌梗死发生 1 直接凝血酶抑制剂 率明显低于肝素治疗组[3] （图1）。在之后进行的OASIS  Ⅱ研 1.1 天然水蛭素（hirudin）  水蛭素是水蛭中的重要活性成分，  究中也取得了相似的结果[4]。重组水蛭素的适应证为肝素诱导 1957年被成功分离纯化。水蛭素是特异性凝血酶抑制剂，不 血小板减少症患者的抗凝治疗，并可作为该类患者术中体外 仅能抑制血浆中游离的凝血酶，而且能有效的抑制与血凝块 循环的抗凝药物。 结合的凝血酶。 1.3 比伐卢定（bivalirudin）  比伐卢定是美国食品和药物管 水蛭素几乎不被肝脏代谢，以原形或衍生物的形式从尿 理局（FDA）于2000年批准上市的一种新型抗凝药物，其抗 液中排出，而这些衍生物也同样均有抗凝血酶作用。临床研 凝成分是水蛭素类似物。无论凝血酶处于血循环中还是与血 究表明，水蛭素对ACS有很好的疗效，有显著优于肝素的效果， 栓结合，比伐卢定均可与其催化位点和底物识别位点发生特 并且有明显的量效关系[1]。对于肝素引起的血小板减少症，应 异性结合，从而直接抑制凝血酶的活性。比伐卢定对凝血酶 用水蛭素替代治疗14.4小时后，88.7%的患者血小板恢复或保 的抑制作用是短暂而可逆的，在人体经