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能将对蛋白质动力学原子层面的研究成果应用到更高层面的蛋白质结构域之间或分子之间的相 互作用当中，甚至应用到整个信号通路网络当中吗？ 我们已经知道蛋白质在信号通路中是如何扮演信号接收器、开关控制器、转换器或者节 点等功能的。对更高层面信号通路组成单位组织方式的了解有助于阐明生物体对多种信号的整 合方式以及生物体是如何根据各种信号来做出相应反应的。已经有研究团体进行过类似的研究 了。不过，目前对信号通路的研究要从分子层面提升到细胞层面乃至细胞层面之上都还存在不 小的差距。这种差距既有空间上的 （细胞是微米级的，蛋白是埃米级的），也有组织结构上的 （在细胞器中的定位以及对信号通路的组织），还有时间上的 （蛋白质分子处于皮秒级而细胞 的时间尺度要长得多）和数量上的 （各种细胞类型的数量、蛋白质以及小分子的数量、刺激信 号的数量等，以及各种组合方式衍生出来的数量众多的功能等）。要跨越上述障碍还需要找出 新的研究方法、新的研究策略以及新颖大胆的科研想法。目前开展的利用生物信息学对信号传 递过程进行定量分析，利用多层次模型化方法 （multiscale modeling ）将分子模拟结果与生化网 络联系起来，以及全细胞信号蛋白动力学图谱等研究方法都给了我们极大的信心，我们一定能 够对细胞信号通路有一个全局的了解。 原文检索： Robert G. Smock and Lila M. Gierasch. (2009) Sending Signals Dynamically, Science, 24 :198-203. 筱玥/编译 小词典 小词典 乐高 （Lego ）：1932年，丹麦木匠奥尔•科克•克里斯蒂安森发明了一种可以 互相拼插的塑料玩具，并将 “Leg ” 和 “Godt ” （丹麦语 “玩得好”）合在 一起，创造了 “lego ” （乐高）这一品牌。巧合的是， “lego ”在拉丁语中 的意思就是 “拼在一起”。如果你有六块八颗凸起的长方体Lego积木，这六 块积木可以砌出102,981,500多款组合。 二、用小分子物质捕获动态靶标 传统的基于结构来进行药物开发的方法主要都是借助静态的蛋白质分子来寻找药物活性靶 点。不过生物大分子的别构调节效应 （allosteric regulation ）会受到蛋白质或蛋白质复合体构象 以及动力学因素的双重影响，正是因为有了这种调节途径，我们在药物设计方面又多出了很多 选择。 1111 生命奥秘 通常来说，生物学过 程都是依靠非常精密调控的 系统来控制的，这套系统会 对生物大分子之间的相互作 用进行调控，调节细胞内的 各种生物信号的传导过程。 如果这些信号调节机制出 错，就会导致机体患病。比 如在癌症细胞中，就是因为 调控蛋白质之间相互作用的 机制出现了问题，所以出现 了未受检查的细胞信号。实 际上，很多蛋白质失去固有 结构或者与其配体蛋白结合 之后折叠形成某种构象，从 而与疾病发生扯上关系。 为了能在人体患病状 态下控制这些蛋白复合体的 活性，我们一直都在寻找那 些能够竞争性地结合某个催 化位点或活性中心的小分子 配体药物。我们过去使用的 都是蛋白复合体的静态模型 （static model ）来作为研 究的出发点。通过这种方法 我们找到了许多可供临床治 图1 A ：通过二维异核单量子相干光谱技术 （HSQC ），可以观察到生物 疗使用的活性靶点，它们至 大分子具有多种不同的构象状态，例如图中所示绿色的催化活性构象和蓝 色、红色、黄色、灰色等失活构象。当蓝绿色星状的抑制剂分子与红色失 今仍活跃于临床应用中。 活构象结合之后，整体分子的自由能最低，因此整个反应倾向于让抑制剂 不过，想针对这些靶点来设 分子与红色构象结合；B：绿色和红色分别代表一种酶的活性构象和失活 构象。该酶由两个螺旋结构及其中间连接一个柔软的环状结构而成。当没 计药