绝经前乳腺癌的内分泌治疗.pptVIP

乳腺癌的内分泌治疗 中山大学肿瘤医院 内科 刘冬耕 2010－7－3 广州 Breast cancer 全球 1，151，298新发乳癌，400，000死亡。(2002) 中国乳腺癌占全球15％，每年约19万新发病例。 转移性乳腺癌平均生存时间18－30月。 辅助治疗 内分泌治疗：TAM, OA,AI 化疗：CMF,蒽环类＋/－TAXANE. 分子靶向治疗：Trastuzumab,Lapatinib 早期乳腺癌预后因素—肿瘤负荷和生物学特征影响预后 肿瘤大小 淋巴结转移数目 组织分级 淋巴血管侵犯 年龄 种族 ER PR状态 Her2/neu 表达 国际主要乳腺癌临床实践指南和专家共识 NIH 2000（1980-2000） NCCN 2008（1996-2008，每年修订） St.Gallen（1978-2007，每两年修订） Adjuvant online ! Endocrine Therapy of Breast Cancer 辅助性内分泌治疗 在ER阳性早期乳腺癌的治疗中，内分泌治疗具有十分重要的作用（单药或者与化疗合用）。 内分泌治疗作用是降低雌激素刺激微小转移瘤或者静止的肿瘤细胞生长。 在ER高表达的患者，内分泌治疗减少远处、对侧、和同侧的肿瘤复发转移达50％。 内分泌治疗有效性的界定 2007年HT有效性分成3类的方法,改为只要肿瘤有任何强度ER表达,就可以给予内分泌治疗. ER检测要求:尽量用百分数表示, 肿瘤ER阳性50%,为内分泌治疗高度有效. 内分泌治疗分类 他莫昔芬（Tamoxifen） 与ER结合，抑制乳腺细胞雌激素信号传导，对绝经前和绝经后的乳腺癌都有作用。 对其他组织也有作用：保护骨骼；刺激子宫内膜，增加子宫内膜癌风险（2－4倍）。 在80年代早期被批准用于EBC的辅助治疗 SERM--Tamoxifen 他莫昔芬 托瑞米芬 雷诺昔分 屈洛昔芬 15-Year Reductions in Recurrence and Disease-Specific Mortality 15ys recurence and motility rate 15ys recurence and motility rate Tamoxifen 5年TAM减少死亡31％，与化疗，年龄（ 50, 50-69,/=70），PR等肿瘤特征无明显关系。 5年TAM明显优于1－2年TAM(复发2P0.00001；死亡 P＝0.01) ER＋乳腺癌，0－4年年死亡率与5－14年年死亡率相等，与TAM5年治疗期间减少死亡比较，15年减少的死亡几乎超过0－4年的两倍。 Ongoing Trials the Adjuvant Tamoxifen, Longer Against Shorter trial has 15,252 patients accrued--ATLAS and the Adjuvant Treatment Tamoxifen Offers More trial has accrued approximately 8,600 patients--ATTOM 常见不良反应 Hot flashes (up to 80%), Vaginal bleeding (2-23%), Discharge (13-55%) or dryness (1%), Urinary frequency or urgency (10%), Mood changes (12-18%) Depression (2-12%) TAM的代谢 他莫昔芬是一个前药，通过细胞色素P－450(CYP2D6)代谢成Endoxifen-TAM的活性代谢产物。 CYP2D6有80多个等位基因，具有不同活性，产生不同浓度的Endoxifen. 根据CYP2D6 活性分成 high/extensive or low/poor 代谢者。 美国白人和非裔美国人中7％为的低代谢型，较之高代谢型DFS较低，而复发率较高。 ABCSG 8 Pharmacogenetics of tamoxifen in relation to disease-free survival in a Dutch cohort of the tamoxifen exemestane adjuvant multinational (TEAM) trial 747例 HR+,EBC随机分组，接受TAM-EXE治疗。 在12个药物代谢和药效相关基因发现种族遗传变异29个。 多因素COX回归分析，未显示cyp2d6与TAM治疗的生存关系。 选择性5羟色胺再摄取抑制剂－（SSRI） 氟西汀，fluoxetine (百忧解 Prozac) ，帕罗西汀 paroxetine (P