采用分子动力学模拟和三维定量构效关系深入了解艾滋病毒的.docVIP

08030 采用分子动力学模拟和三维定量构效关系深入蛋白酶抑制剂的结合2 1上海中学，中国上海上中路400号，邮编200231 2上海交通大学生命科学院，中国上海东川路800号，邮编200240 摘要 HIV蛋白酶在HIV-1病毒的复制周期中起着关键作用，它控制着HIV-1病毒成熟为传染性病毒颗粒。由于该病毒株具有较强的突变因此虚拟筛选的药物开发是一个持续不断。我们分子动力学模拟研究了甘露醇衍生物与HIV-1蛋白酶结合模式。结果表明，的化合物的有稳定的氢键和(三维构效关系构结构活性模型。CoMFA和CoMSIAq2分别0.728和0.611非交叉r2的值是0.973和0.950。9测试化合物验证模型。与的工作，我们的模型具有更好的预测能力。三维定量构效关系1。所以，研制特定的药物来阻止艾滋病毒的复制是最的方法。HIV病毒的复制周期HIV病毒的复制可分为和后步骤2。对于进入步骤HIV – 1病毒采用趋化因子受体CCR5和CXCR4进入靶细胞辅助受体3。后步骤逆转录（RT），整合酶和蛋白酶（）来完成病毒的复制周期4。由于的结构信息，HIV已经成为了药物一个5, 6。几蛋白酶抑制剂，如沙奎那韦，ritanovir，茚地那韦和奈非那韦被批准用于治疗艾滋病毒7。这种病毒突变新的HIV蛋白酶抑制剂的将是一个持续的8。因此，传统的定量构效关系方法用于构建HIV蛋白酶抑制剂的回归方程7, 9。由于传统的构效关系或定量构效关系的方案是直接探讨配体和之间的，抗HIV活性的关系。分子动力学模拟可以直接配体和受体之间的相互作用10-14。本文分子动力学模拟配体和HIVPR之间的结合模式模型可以帮助我们预测的抑制活性。 1、原始数据 甘露醇衍生物(IC50)都来自于文献报道15，具体结构信息在表1列出。活性数据的单位(M, 采用Matayoshi荧光法测得，本研究把它转化对数值[pIC50(mM)]。“*”标出的结构属于测试组，其它的属于模型构造组。 表1. 结构和生物活性 No. X Y pIC50 M1* H H 2.62 M2 4-CH3 4-CH3 2.15 M3 4-CF3 4-CF3 2.22 M4 4-F 4-F 2.80 M5* 4-CN 4-CN 2.51 M6 H 4-F 3.15 M7 H 4-Cl 2.70 M8 H 4-Br 2.68 M9* H 3-F 2.74 M10 H 2-F 2.43 M11 H 2,6-F2 2.19 M12* H 2,4-F2 2.59 M13 H 4-CF3 2.00 M14 H 4-CH3 2.43 M15* H 4-CN 2.27 M16 H 4-COOCH3 2.08 M17 H 4-COOH 1.59 M18 H 4-CH2OH 2.00 M19 H 4-CH2NH2 1.57 M20 H 4-CONH2 1.70 M21 4-F H 2.60 M22 3-F H 2.82 M23* 2-F H 3.22 M24 2,6-F2 H 3.48 M25 4-Br H 2.22 M26 4-Cl H 2.28 M27* 4-CF3 H 2.30 M28 4-CH3 H 2.52 M29 4-CN H 2.37 M30* 4-COOCH3 H 2.70 M31 4-COOH H 2.30 M32 4-CH2OH H 2.92 M33 2-F 2-CH3 3.10 M34* 2,6-F2 4-F 3.48 M35 2-F 4-F 3.70 M36 2,4-F2 H 2.38 2、分子对接 HIV蛋白酶受体(HIVPR)和TL-3复合物的结构来自于蛋白质数据库Brookhaven Protein Databank），其PDB 编号为 2P3B16。 配体TL-3的结构如图1所示。所有的结构都利用Tripos分子力场18进行了优化。所有的计算都在Xeon处理器 (1.86GHz)上进行。 图1. HIVPR复合物中的TL-3的结构 因为本文研究的抑制剂与TL-3有着相似的对称轴，我们只需叠合这些分子与TL-3的对称中心。首先，把配体TL-3从HIVPT结构中提取出来，对HIVPR添加极性氢原子，并添加Kollman-all-atom大分子电荷[24]，然后进行限制性优化。最后采用AutoDock 3.0进行抑制剂与HIVPR的分子对接[25-26]。 3、分子建模与叠合 所有三维结构和模型的构建都利用SYBYL软件来完成17。建模组和测试SYBYL 软件中的multisearch模。0.01 kcal/(mol ?)为收敛标准的鲍威尔共轭梯度下降算法。抑制剂采用Gasteiger-Hückel电荷。 交叉验证相关系数q2