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Tenascin-C与心血管疾病的关系 Relationship between Tenascin-c and Cardiovascular Disease 季鹏（综述） 李军 （审校） 南京医科大学附属南京儿童医院 200008 【摘要】Tenascin-C是细胞外基质中的一种大分子糖蛋白，参与细胞的增殖、分化、迁移、粘附、凋亡等。Tenascin-C肺动脉高压、动脉粥样硬化、心肌梗死及扩张型心肌病心血管疾病的发生发展及并发症相关。研究Tenascin-C在疾病发生过程中有何作用以及确定Tenascin-C在诊断和治疗多种病变中的价值越来越有意义。本文综述近年来Tenascin-C与心血管疾病相关的研究。【关键词】：Tenascin-C；心血管疾病；细胞外基质蛋白 一、Tenascin-C是细胞外基质中的一种大分子糖蛋白，参与细胞的增殖、分化、迁移、粘附、凋亡等[1、2]。Tenascin-C主要在胚胎发育过程，特别是在神经系统、骨骼系统以及新生血管形成时表达。在胚胎心脏发育早期，心肌、瓣膜以及冠状血管均可以检测到Tenascin-C，但敲除Tenascin-C基因的小鼠仍可以发育成熟而没有明显的畸形[3、4]，提示在Tenascin-C缺失的情况下机体存在代偿机制，但具体尚不清楚。通常成年人体内Tenascin-C局限低水平表达，但在伤口愈合、炎症或恶性肿瘤等表达增高并在过程中发挥作用[]。 二、Tenascin-C的分子生物学特性 韧粘素(tenascins，TNs)是存在于细胞外基质中的一个蛋白家族，大多数TNs由间质成纤维细胞产生[6]，包括了Tenascin-C、Tenascin-R、Tenascin-X和Tenascin-W四种，其中发现最早、研究最广泛的就是Tenascin-C。Tenascin-C是一个六聚体，每个亚单元中都包含表皮生长因子（EGF）、纤维连接蛋白III (FNIII)及纤维蛋白原（FG）片段，这也正是决定Tenascin-C功能的重要组成部分，每一个片段都能与相应的细胞表面受体或细胞外基质中的相应成分结合产生效应。因此 Tenascin-C是一种多效性的分子，在组织损伤修复的过程中参与调节的范围非常广泛。人体内Tenascin-C为单基因编码，定位于9q33，但mRNA的拼接不同使Tenascin-C有很多亚型，各亚型Tenascin-C在病变组织或血循环中的表达差异目前还没有相关报道。 三Tenascin-C与心血管疾病的联系 3.1 肺动脉高压 肺动脉高压主要是由于肺血管功能和结构的改变肺血管阻力增加，血管重建是肺动脉高压发生、发展的重要病理生理基础[7]，血管内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等参与其中，并涉及多种体液、细胞因子等。研究显示肺动脉高压Tenascin-C的表达与肺动脉压力呈正相关，提示肺动脉压力Tenascin-C表达，而Tenascin-C合成与沉积反过来可加重肺血管重建[8]。 当高血压的动物[9]或人类[10]肺动脉损伤或重建时，血管平滑肌细胞中表达Tenascin-C促进平滑肌细胞的增殖。Tenascin-C可以通过促进酪氨酸激酶受体（例如表皮生长因子受体[11]）的聚集及其活性，从而扩大平滑肌细胞对可溶性生长因子的应答而使平滑肌细胞增殖，这些可溶性生长因子包括了表皮生长因子成纤维细胞生长因子等[8]。在野百合碱诱导肺高压的大鼠的模型中，抑制Tenascin-C的表达能诱导平滑肌细胞凋亡[12] ，而内皮素B缺失会促进肺动脉高压以及Tenascin-C的表达[13]。肺动脉大鼠肺-1（MMP-1）与抑制降解的金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）表达失衡，TIMP-1 m-RNA表达的升高幅度明显高于MP-1 m-RNA的表达[14]Tenascin-C可以上调MMP的表达[15]。Cowan等将Tenascin-C的反义寡核苷酸转染到已经发生肥厚的肺动脉管壁细胞中, 可防止管壁的进一步肥厚[16]。 BMPR2的基因突变是特发性肺动脉高压 (IPAH)的重要致病原因[17]。Kaori等发现，在BMPR2的基因突变引起的肺动脉高压中，血管平滑肌细胞合成和分泌的Tenascin-C及过氧化物还原酶1（Prx1）显著增加，其活性也明显升高，Prx1又可以进一步促进Tenascin-C的翻译[18]。因此认为BMPR2Tenascin-C表达的调控，BMPR2的基因突变使细胞过度增殖引起血管重建，并上调Tenascin-C的表达进一步加重血管重建。 3.2 动脉粥样硬化 Tenascin-C与动脉粥样硬化的关系还不完全明确载脂蛋白E缺失的小鼠的动脉粥样硬化斑块及活性巨噬细胞Tenascin-C的染色区增加[19、20]。急性冠脉综合症患者与稳定型心绞痛患者的冠脉斑