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受体附件蛋白参与糖皮质激素受体激活的研究概况 汪福洲 景亮* (东南大学附属中大医院麻醉科，南京210009) 作为配体依赖性转录因子家族成员之一的糖皮质激素受体（GR），通常以激素游离型和激素结合型两种状态自由穿梭于细胞质和细胞核之间，这种核质间运动的平衡状态决定着胞质与胞核任何一方中GR是否处于主导地位，从而影响细胞的多种生理功能。GR转移和作用的发挥有赖于胞浆中多种辅助蛋白，即受体附件蛋白的参与，主要有免疫亲合蛋白（FKBP51，FKBP52）、共分子伴侣BAG-1及热休克蛋白（HSPs）等。而受体蛋白介导的信号传导与平衡调节的维持主要由受体附件蛋白来完成。本文主要对受体附件蛋白的效能和与GR的相互作用的新模型及与之相关的疾病和治疗予以介绍。 受体附件蛋白（RAPs）与GR的相互作用 1.1免疫亲合蛋白（immunophilin） 免疫亲和蛋白因与免疫抑制剂FK506和环孢素A高亲和力结合而命名。大分子量免疫亲和蛋白分子FK506结合蛋白-51、-52（FKBP51，FKBP52）及环孢素A(CSA)结合环蛋白-40（Cyp40）具有序列同源性和组织结构相似性。其NH2末端基序具有肽基脯氨酰基异构酶（PPIases）活性，能够使靶蛋白脯氨酰肽键从顺构体变成逆构体。其COOH末端基序包含3个三十四肽重复序列，能够在蛋白-蛋白反应时使34个重复氨基酸降解。大分子量免疫亲和蛋白具有与许多不同的分子发生相互反应的功能，通过与磷酸酶PP5竞争结合GR复合物中HSP90的TPR接受位点来调节受体活性。 FKBP51和FKBP52是具有不同生化功能的FK506结合大分子量免疫亲和蛋白。在类固醇激素受体复合物的形成过程中发挥着重要作用。FKBP5s作为PPIases主酶家族成员之一，其基因位于6q21.3-21.2，主要参与细胞的三种不同生理过程，即核受体的辅助、钙释放通道的开放和受体蛋白激酶的激活。其形成核受体异源复合物的多区间肽基脯氨酰基顺反异构酶活性广泛存在，并且与HSP90一同使受体蛋白处于功能折叠状态。在哺乳动物中FKBP51和FKBP52对GR的调节是主要通过两个不同的水平：激素结合和核转移来进行的。 1.1.1 FKBP51 微分显示和基因分析发现FKBP51是一孕酮可诱导基因分子，命名为FKBP54、p54或FF1Ag。与灵长类相比，其氨基酸的94%、PPIases区间的92%和三十四肽重复域（TPR）的99%相同[1]。和人FKBP52一样，其结构含2个FKBP区和3个TPR基序。 在灵长类动物受孕酮刺激而表达增加的FKBP51可以削弱孕酮的反应性，明显降低GC对GR的结合及GR的活性。尽管过度表达的FKBP51可能是使孕酮受体（PR）复合物结合力降低并且是诱发孕酮抵抗的原因之一，而且免疫抑制剂FK506和雷帕霉素（rapamycin，RPM，昔罗莫同sirolimus）通过作用于FKBP51来诱导改变GC与GR的结合参与GC抵抗，但FKBP51依然是游离型高亲合力GR复合物的常规成员之一。GR信号的传导受到与FKBP51对PR相同方式的调节，而且猴体FKBP51的过度表达是引起孕酮抵抗的诱发因素之一[1]，然而，这是否意味着一种对于其它类固醇激素的抵抗都适用的通用机制的存在值得探讨。 最初认为FK506能够在酵母中加强PR介导的转录，但过度表达的FKBP51并不影响GR作用的发挥 [2]，后来证实这种加强效果是对FK506敏感性类固醇外流机制抑制的结果。FK506能够抑制孕酮和GC诱导的T-47D细胞转录及醛固酮介导的RC.SV3肾小管细胞的转录[3]，说明FK506效能的发挥并不是特异地针对一种受体类型。近期研究发现：①孕酮对FKBP51的诱导不依赖于蛋白的合成，但可以被孕酮受体（PR）拮抗剂RU486所阻断；②人FKBP51启动子报告基因结构包含的约0.4kb的上游序列显示出孕酮反应性；③用人FKBP51 cDNA表达的质粒转导HepG2细胞能够使孕酮剂量反应曲线右移 [4]；④ FKBP51 mRNA分别受到GC、孕酮和雄激素的诱导；⑤多个基因的PR依赖性诱导可能是通过与启动子相近的Sp1位点的相互反应有关[5]，这些都表明FKBP51在基因转录水平受到类固醇的诱导并参与对类固醇受体活性的调节。电泳分析显示孕酮受体结合于激素反应元件(HRE)的内显子E1，而PR和GR两者共同和HRE的内显子E2反应，这说明GC和孕酮对FKBP51的转录调节有赖于内显子远端序列[6]。突变实验表明FKBP51基因的改变会阻断与HSP90的结合而同时其抑制效果消失，这种效能可能是通过与PR复合物的HSP90相互反应而被介导。因此，通过对PR介导